KANKER DAN TUMOR

Otoimunitas Neurologis Paraneoplastik

 

Definisi

Gangguan paraneopastik adalah kondisi yang berhubungan dengan kanker yang tidak bisa dijelaskan dengan invasi langsung tumor pada jaringan, atau dengan terapi maupun konsekuensinya. Kulit, sumsum tulang, endokrin, dan sistem syaraf adalah yang paling terpengaruh. Sejumlah gangguan paraneopastik mencerimkan sekresi ectopik hormone oleh tumor, tapi sebagian besar neurologis paraneoplastik mencerminkan serangan otoimune spesifik-sistem syaraf  yang diinisiasi oleh antigen onconeural yang dikeluarkan ke jaringan ymphoid perifer dari neoplasma rekuren atau primer yang tidak terduga (Darnel, 1996)

 

Presentasi / Penampakan

Di sebagian besar kasus, gangguan neurologis otoimune yang dikenali saat ini sebagai paraneoplastik semakin memperumit jenis-jenis kanker yang relative sedikit. Sakit neurologis bisanya mendahului ditemukannya tumor atau rekurensinya dan onsetnya bersifat subakut. Penyakit ini sering berkembang dengan cepat dan menyerang lebih dari satu level system syaraf.   Secara histories, sejumlah sindroma neurologis yang sudah kita kenali dengan baik dikaitkan dengan sejumlah kanker tertentu, dan pada tahun-tahun pertama ditemukannya otoantibodi paranolastik, satu atau lebih penanda serologis didefinisikan dalam konteks sindroma neurologis yang khas.   Namun, pengalaman selama dua decade yang lalu telah menunjukkan bahwa symptom-simptom pasien, di sebagian besar kasus, tidak memenuhi criteria sindromik klasik. Banyak level system syaraf yang terkena dan banyak penanda otoantibodi yang bisa dideteksi pada serum pasien (Tabe 19. 1). Saat ini dikenai bahwa presentasi atau penampakan sebagai sindroma neurologis klasik yang berhubungan dengan satu penanda otoantibodi pada pasien dengan kanker hanyalah suatu perkecualian saja.

Riwayat medis pasien di masa lalu atau riwayat keluarga berupa segala bentuk otoimunitas menjadi penanda yang sangat bernilai untuk membuat diagnosis otoimunitas paraneoplastik. Diagnosis kanker (biasanya ganas) seringkali mengharuskan adanya penelitian yang mendalam serta pengamatan yang terus menerus dalam kurun waktu yang panjang.  Bila kanker yang ditemukan adalah kanker dengan jenis selain yang diprediksikan oleh profil otoantibodi pasien (Tabel 19. 2), pencarian kanker yang diprediksikan tidak boleh diabaikan. Pada 15% pasien, neoplasma yang muncul bersamaan akan juga ditemukan yang ebih jelas tapi tidak berhubungan dengan kanker yang diprediksikan (Lucchinetti dkk. , 1998; Yu dkk. , 2000). Kegagaan menemukan neoplasma, bahkan pada saat otopsi,  terjadi ada kurang dari 15% pasien dengan profil otoantibodi yang dengan kuat memprediksi kanker. Kasus-kasus itu cenderung merepresentasikan pasien yang respon imunitasnya telah berhasil menghapuskan kanker. Seronegativitas untuk semua penanda otoantibodi yang saat ini dikenai dalam otoimunitas neurologis tidak mengesampingkan diagnosis kanker pada pasien dengan presentasi atau penampakan neurologis subakut, dengan atau tanpa fakt0r risiko (faktor resiko) kanker atau stigmata yang bisa dikenali (contoh, Graves ophthamopath, hypothyroidism, atau vitilogi). Walau jumlah otoantibodi yang dikenali sebagai penanda otoimunitas neurologis paraneoplastis (dan idiopatik) telah meningkat pesat selama dua decade terakhir, masih banyak yang belum dideskripsikan. Laporan-laporan terkini mendukung konsep ini (Ances dkk. , 2005; BAtaller dan Dalmau, 2004; Lachance dkk. , 2006; Vitaliani dkk. , 2005). Faktor-faktor yang menentukan terjadinya otoimunitas dalam konteks kanker adalah kompleks dan belum sepenuhnya dipahami (Darnel dkk. , 2003). Ini meliputi gen-gen yang mempengaruhi responsivitas immune pasien,  besarnya potensi antigen onconeural  dan molekul-molekul endogen pada neoplasma individu,s erta faktor-faktor modulasi terapetik maupun lingkungan.

Bab ini tidak akan membahas gangguan-gangguan neurologis sindromik yang selama ini dikenal sebagai otoimunitas paraneoplastik (disajikan di Tabel 19. 1). Deskripsi seperti itu bisa dilihat di review terkini (Bataler dan Dalmau, 2004; Sham’ii dan Sillevis Smitt, 2005). Presentasi atau penampakan subakut pada sebagian besar pasien dengan otoimunitas paraneoplastik pada awalnya menyerupai  gangguan-gangguan umum seperti stroke, neuropati perifer, atau multiple schlerosis. Yang lainnya nampak dengan konstelasi gejala-gejala dan tanda-tanda yang aneh yang bisa dikelirukan dengan hysteria. Diagnosis yang benar olehkarena itu mengharuskan adanya indeks kecurigaan  yang tinggi. Klinisi dianjurkan menganalisa sakit pasien dengan lokalisasi tanda-tanda dan gejala-gejala neurologis,  mengamati secara rutin riwaya pribadi dan keluarga  otoimunitas dan kanker, dan menggunakan uji laboratorium dan radiology yang tepat. Bila sistem syaraf pusat terkena,  uji-uji  yang dilakukan meliputi analisis cerebrospinal fluid (CSF)  untuk mengetahui sel-sel yang membengkak, protein, bukti sintesis intrathecal IgG  dan profi otoantibodi. Tabel 19. 1 menyajikan hubungan-hubungan neurologis dan serologis sebagaimana kita menggunakan pendekatan lokalisasi anatomis deficit pada pasien.

 

Penanda Serologis Otoimunitas Paraneoplastik dan Penamaan

Tabel 19. 2. menyajikan penanda-penanda antibody otoimunitas paraneoplastik yang selama ini dikenali, tumor-tumor yang terkait, dan frekuensi otoantibodi yang ada bersamaan. Otoantibodi-otoantibodi ini diklasifikasikan berdasar reaktivitas mereka dengan  komponen-komponen nuclear cytoplasmic atau plasma-membrane pada sel dalam system syaraf pusat. Profil otoantibodi didefinisikan berdasar kombinasi temuan-temuan dalam kaskade algoritma immunofluorescense dan immunorprespription assays (Gambar 19. 1).   Penamaan otoantibodi paraneoplastik membingungkan karena adanya nama-nama yang berbeda yang dikemukakan oleh para penulis yang berlainan.   Skema generic untuk penamaan otoantibodi nuklir dan cytoplasmik  didsarkan pada karakteristik immunostaining  dan berhubungan dengan urutan kronologis penerbitan (Lennon, 1994). Otoantibodi yang pada awalnya diberi nama generic sebagai anti-Purkinje cell cytoplasmic antibody (APCA) (Greenle dan Brasher, 1984) dikemudian hari diberi nama baru oleh sekelompok penuis  sebagai Anti-Yo. Untuk mempertahankan skema generic penamaan itu, kami lebih memilih nama “PCA-1”. Par apenulis yang mengidentifikasi antibody itu kadang menyebut anti-Hu, yang pada awalnya mendeskripsikannya sebagai anti-neuronal nuclear antibody (ANNA). Enam tahun kemudian mereka memberi nama baru antibody ini agar sesuai dengan kepentingan mereka dengan nama “Hu” pada keluarga antigen protein spesifik yang mereka definisikan dengan klonikng molekul. Nama generic untuk antibody ini, ANNA-1 (Altermatt dkk. , 1991; Lucchinetti dkk. , 1998), merujuk pada suatu pola immunofluorescence yang telah kita kenali dengan baik dalam substrata cerebellum tikus dan jaringan usus. ANNA yang kedua, dan yang lebih langka,  pada awalnya diberi nama “anti-Ri. ” Dan sesuai dengan klasifikasi generiknya diberi nama baru “ANNA-2” (PIttock dkk. , 2003). CRMP-5-IgG dan amphipysin antibody telah sepenuhnya kita kenali pada level moekul dan tidak menimbulkan kebingungan dalam pola reaktivitas immunostaining. ANNA-3, AGNA-1/ANNA-4, PCA-2, dan PCA-Trantibodies dideskripsikan pada umumnya berdasarkan pada pola-pola immunostaining yang khas. Namun, antigen protein yang spesifik belum didefinisikan dalam contoh-contoh ini. ANNA-3 dan PCA-2 protein bisa diidentifikasi dengan neuronal dan small-cell carcinoma western blots (Chan dkk. , 2001; Vernino dan ennon 2000)> Antigen anti-Ma teah didefinisikan pada level molekuler, tapi antigodinya belum diketahui karakteristiknya secara imunohistokemikal.

 

Patofisiologi

Gangguan neurologis paraneoplastik adalah manifestasi  respon immune multifacet yang didorong oleh multiple onconeural antigen  yang tampak pada system kekebalan sebagai akibat dari kematian sel tumor. Ini bisa dikonseptualisasikan sebagai: ((i) gangguan-gangguan neurologis  yang dimediasi secara imunopatologis oleh antibody efektor yang diarahkan oleh plasma-membran. Dalam kasus sindroma Lambert-Eaton (Harper dan Lennon, 2002) antibody ini sama dengan yang diidentifikasikan sebagai penanda gangguan serologis utama (yaitu P/Q-type voltage-gated calcium channel antibody; Lennon dkk. , 1995). Otoantibodi yang diarahkan pada protein saluran ion plasma-membrane  selama ini menyebabkan hilangnya atau tidak berfungsinya  receptor acetylcholine otot dan neuron dan saluran-saluran  kalsium neuron  dan saluran-saluran potassium pada system syaraf perifer maupun system syaraf pusat.   Mekanisme keterlibatan respon imunitas humoral perifer  belum diketahui. Contoh-contohnya diantaranya  cerebellar ataxia yang terkait dengan  P/Q-type voltagegated calcium channel antibodies (Fukuda dkk. , 2003; Lennon dkk. , 1995), encephalitides yang terkait dengan voltagegated potassium channel antibodies (Thieben dkk. , 2004; Vincent dkk. , 2004), dan neuronal acetylcholine receptor antibodies (Vernino dan Lennon, 2004). (ii) Gangguan-gangguan neurologis yang berhubungan dengan  otoantibodi cytoplasmik atau nuklir neuronal. Antibody-antibodi ini berfungsi sebagai penanda serologis untuk mekanisme cytotoxic CD8+T-cell-mediated. Mereka mencerminkan respon kekebalan yang dipicu oleh peptides yang didapatkan dari protein onconeura cytoplasmik atau nuklir intraseluler  yang diekspresikan dalam tumor dan system syaraf  (Abert dkk. , 1998; Pittock dan Lennon, 2006). Belum diketahui bagaimana sebuah respon kekebalan perifer yang diinisiasi terhadap tumor mendorong terjadinya upregulasi  protein-protein major histocompatibility (MHC)  class 1 dalam system syaraf yang menampakkan peptides antigen ini pada permukaan neuron dan glia. Kejadian ini menunjukkan bahwa sel-sel yang bisa diakses oleh serangan oleh sel-sel T yang telah diaktifkan yang siap menyeberang hambatan darah-otak.

 

Diagnosis

Gambar 19. 2 mengilustrasikan pendekatan terhadap diagnosis dugaan gangguan neurologis otoimune paraneoplastik. Diagnosis ini harus dipertimbangkan sebagai landasan potensial untuk gangguan onset subakut apa pun atau progresi yang tersembunyi  yang diagnosisnya kurang bisa dengan jelas ditegakkan. Temuan otoantibodi paraneoplastik yang memiliki karakter formal atau kombinasi beberapa, adalah pedoman penting bagi atologi tumor yang melandasinya. Bila pasien memiliki riwayat kanker di masa lalu, profil antibody  bisa  di satu sisi menjadi pembenar bagi kita untuk mencari kanker yang rekuren atau di sisi lain, mengarahkan pencarian pada malignansi primer lain (Pittock dkk. , 2004).   Extensive imaging mungkin diperlukan untuk menentukan bentuk atau sifat penyakit neurologis yang sesungguhnya dan untuk menemukan tumor yang menjadi penyebabnya, yang biasanya terbatas  dalam sebaran metastatik. Pengujian otonomik dan elektrofisiologis yang komprehensif  serta evaluasi cairan spinal mungkin diperlukan. Temuan CSF peocytosis mendukung diagnosis proses inflmasi  otoimune dan profil otoantibodi paraneoplastik dalam CSF  bisa menjadi informasi yang penting (Yu dkk. , 2001). Di sebagian besar kasus otoimunitas paraneoplastik, temuan-temuan neuropatologis  tidak spesifik yang terdiri dari gliiosis, kehilangan neuron, proliferasi mocriglial, dan infiltrasi variable CDS+T lymphocytes (Scaravill dkk. , 1999). Maka biopsy lesi otak  yang belum dipastikan tidak dianjurkan  kecuali untuk mengesampingkan patologi alternatif. Pencarian tumor terutama didasarkan pada  imaging tomografis dengan computer atau dengan hasil laboratorium tradisional. Namun, dalam kasus-kasus dimana ada indeks kecurigaan yang tinggi, dan pencarian kaner tidak memberikan informasi apa pun, positron emission tomography (PET) scanning  dianjurkan (Linke dkk. , 3004). Dalam kasus-kasus dengan dugaan patologi mediastinal,  mediastinoscopy atau endoscope ultrasound-guided biopsy  akan sangat membantu  untuk menegakkan diagnosis patologis. Dalam kasus-kasus PCA-1 positive dengan negative mammography, diduga kuat kanker gynecologi, dan dianjurkan melakukan pararotomi eksporatif (Hetzel dkk. , 1989). Kami telah menemukan  adenocarcinoma payudara sekaligus ovarian.   Adenocarcinoma abdominal  jarang ditemukan pada pria dengan PCA-1 positive (99% adalah wanita).

 

Terapi

Landasan terapi untuk gangguan otoimune neuroogis paraneoplastik adalah penghilangan antigen-antigen pendorong (penghilangan tumor), imunoterapi, dan perawatan pendukung. Untuk tumor-tumor yang sanat ganas seperti karsinoma paru sel kecil, biasanya tidak bisa dihilangkan. Oleh karena itu muncul keprihatinan ketika kemoterapi myelotoxic digunakan untuk menghilangkan kanker karena dia bisa menghilangkan respon immune efektor  yang telah membatasi pertumbuhan dan metastasis tumor. Sebelum  mekanisme imunoogis yang menentukan respon immune anti-tumor yang menguntungkan  bisa ditentukan dengan memonitor biomarker yang tepat, kemoterapi myelotoxic harus digunakan secara hati-hati pada pasien dengan otoimunitas neurolos yang memiliki kankesr tahap-terbatas. Pertukaran plasma  dan terapi intravenous immune globulin (IVIg), ketika dikombinasikan dengan terapi-terapi  yang diarahkan terutama pada tumor, telah kurang berhasil (Keime-Guilbert dkk. , 200; Vernino dkk. , 2003). Dalam perawatan pasien-pasien ini, klinisi perlu mengingat prinsip-prinsip yang berikut ini:

  1. Disfungsi yang dimediasi antibody pada system syaraf perifer atau pusat bisa berubah menjadi pertukaran plasma atau IVIg yang dibarengi oleh strategi-strategi imunosupresif, seperti prednisone, azathioprine, atau myocophenolate mofeti. Penggunaan B-lymphocyte-targeted therapeutic monoclonal IgG (contoh, rituximab) perlu dipertimbangkan.
  2. Inflamasi yang dimediasi T-cell cytotoxic  pada system syaraf pusat dan sensori perifer, ganglia enteric dan otonomik bisa menyebabkan cedera neuron yang berat dan tidak bisa diperbaiki.
  3. Tujuan imunosupresi jangka panjang adalah pencegahan perkembangan enyakit yang mungkin memerlukan imunosupresi selama bertahun-tahun. Agen-agen yang digunakan saat ini diantaranya methylprednisolone pulse dosis tinggi, cyclophosphamide intravena oral atau pulse, mycophenolate mofetil, atau azathioprine.
  4. Otoimunitas paraneoplastik neurologis bisa mengakibatkan gangguan yang berat. Strategi-strategi yang terkoordinasi diperlukan untuk mengatasi gejala-gejala neurologis, gejala-gejala psikiatrik, rehabilitasi, nutrisi, manajemen nyeri, dan perawatan palliative dan hospice.

 

Rangkuman

Gangguan-gangguan neurologis paraneoplastik adalah manifestasi respon immune multifacet terhadap suatu neoplasma. Gangguan-gangguan ini secara luas dikonseptualisasikan sebagai gangguan yang dimediasi secara imunopatologis oleh antibody efektor yang diarahkan plasma-membran, atau sebagai gangguan yang berhubungan dengan otoantibodi cytoplasmik atau glial nuklir yang berfungsi sebagai penanda serologis untuk cytotoxic CD8+ T-cell-mediated mechanism. Berbagai level system syaraf bisa terkena dan berbagai penanda otoantibodi  bisa    dideteksi saat diagnosis atau ketika neoplasma berubah sepanjang waktu. Meski profil otoantibodi bisa menjadi prediktor kanker, evaluasi yang ekstensif sepanjang waku mungkin diperlukan  untuk menentukan penykit neurologis yang sesungguhnya dan menemukan tahapan yang melandasi adanya tumor. Terapi, yang disesuaikan dengan pasien individual, harus meliputi penghilangan  antigen pemicu, imunoterapi, dan perawatan pendukung.   Pendekatan-pendekatan yang terbaik terhadap imunotarapi masih harus dipelajari.

 

Leave a Reply