KELAHIRAN SEBELUM WAKTUNYA

Intisari

Tujuan: untuk mengevaluasi faktor-faktor risiko untuk kelahiran jauh sebelum waktunya atau very preterm delivery (VPTD)  dan kelahiran terlalu kecil untuk usia gestasi semestiny a  atau very- small- for-gestational- age (VSGA) di negara dengan prevalensi HIV tinggi. Metode: rekam obstetric di 6 rumah sakit di Botswana direview untuk mengetahui persalinannya; VPTD didefiniskan sebagai kelahiran sebelum usia kehamilan 32 minggu dan VSGA adalah berat lahir dibawah percentile ke 3 untuk norma khas Botswana. Hasil: dari 16219 kelahiran hidup setelah usia kehamilan 26minggu, 701 (4,3%) lahir jauh sebelum waktunya dan 607 (3,7%)  adalah VSGA; 4347 (28,4%) terpapar HIV. Dalam analisis multivariable, infeksi HIV dan hipertensi  selama kehamilan berhubungan dengan VPTD (adjusted odds ratio (AOR): HIV 1,65, hipertensi 1,75) dan kelahiran VSGA  (AOR: infeksi HIV 1,90, hiopertensi 3,44). Diantara para wanita yang terinfeksi HIV, keberlanjutan highly active antiretroviral therapy (HAART) dari sebelum konsepsi berhubungan dengan kelahiran VSGA (AOR 1,75) tapi tidak dengan VPTD (AOR 0,78).   Dalam analisi sekunder, keberlanjutan HAART berhubungan dengan hipretensi selama kehamilan (AOR 1,34). Kesimpulan: hipertensi dan infeksi HIV adalah faktor-faktor risiko untuk VPTD dan kelahiran VSGA. Keberlanjutan HAART  dari sebelum konsepsi berhubungan dengan kelahiran VSGA tapi tidak dengan VPTD.

 

PENDAHULUAN

Bayi-bayi yang dilahirkan jauh sebelum waktunya  atau very preterm deliveries (VPTD) dan bayi-bayi yang dilahirkan sangat kecil untuk usia gestasi mereka atau very small for their gestational age (VSGA) mengalami peningkatan risiko mortalitas dan morbiditas neonatal. Di Negara-negara berpenghasilan-tinggi, hingga 95% kematian bayi terjadi pada bayi-bayi yang dilahirkan sebelum usia kehamilan minggu ke 32 atau yang memiliki berat lahir kurang dari 1500 gram, dan angka mortalitas meningkat seiring dengan semakin rendahnya usia gestasi dan bobot lahir. Selain itu, bayi-bayi yang dilahirkan jauh sebelum waktunya atau VSGA yang berhasil bertahan hidup di usia bayi berkecenderungan lebih besar mengalami kecacatan neurodevelopmental .

Studi-studi sebelumnya mengindikasikan bahwa infeksi HIV berhubungan dengan persalinan jauh sebelum waktunya dan berat lahir rendah. Efek terapi antiretroviral pada ibu selama kehamilan pada akibat kelahiran telah menimbulkan kekawatiran, tapi studi-studi sebelumnya telah menunjukkan hasil yang tidak konsisten. Studi-studi dari Eropa, Brazil, dan Cote d’Ivoire telah melaporkan adanya hubungan antara terapi antiretroviral yang sangat aktif atau highly active antiretroviral therapy (HAART) pada saat kehamilan dan persalinan jauh sebelum waktunya dan berat lahir rendah, sedangkan studi-studi dari AS dan Perancis tidak menunjukkan adanya hubungan seperti itu. Meskipun memfokuskan pada persalinan VPTD dan kelahiran VSGA dimana bayi-bayi berkemungkinan lebih besar mengalami komplikasi, sedikit saja studi yang mengevaluasi hubungan antara VPTD/VSGA dan infeksi HIV atau HAART. Selain itu, tidak ada studi tentang kelahiran yang buruk yang dilakukan di Afrika, benua dengan mayoritas bayi terpapar HIV.

Maka, studi ini bertujuan meneliti faktor-faktor risiko VPTD dan VSGA diantara para wanita yang melahirkan di Botswana, sebuah negara sub-sahara dengan epidemi HIV yang meluas. Diantara para wanita yang terinfeksi HIV, pengaruh perawatan antiretroviral pada terjadina akibat buruk saat kelahiran ini juga diteliti.

 

2. Bahan dan Metode

Data tentang demografi prenatal, karakteristik klinis, dan akibat buruk saat kelahiran dirangkum dari catatan obstetric pada saat pesalinan untuk wanita-wantia yang melahirkan antara 19 Oktober 2007 dan 4 Maret 2010 di Princess Marina Hospital di Gaborone, Botswana, dan untuk wanita-wanita yang melahirkan antara 1 Oktober 2009 dan 4 Maret 2010 di Scottish Livingstone Hospital di Molepolele, Deborah Retief Memorial Hospital di Mochudi, Nyangabgwe Hospital di Francistown, Letshobathebe Memorial Hospital di Maun, dan GantsiHospital di Gantsi. Rumahsakit-rumahsakit ini dipilih karena mereka secara geografis berjauhan dan memiliki bangsal-bangsal persalinan yang paling sibuk di Botswana. Persetujuan Institutional Review Board diperoleh dari the Botswana Ministry of Health’s Human Research and Development Committee, Harvard Medical School, dan the Harvard School of Public Health.

Semua kelahiran hidup dengan usia gestasi paling tidak 26 minggu disertakan dalam penelitian: kurva pertumbuhan standar untuk usia-usia gestasi lebih muda dianggap tidak reliable karena kurangnya  data yang memadai (Botswana – Harvard AIDS Institute partnersip). Usia gestasi pada saat persalinan dilaporkan dalam rekam obstetric dan telah ditentukan oleh staf klinis dengan menggunakan metode menstruasi normal terakhir dan pengukuran tinggi fundal. Usia gestasi tidak dikonfirmasi oleh ultrasound di rumahsakit-rumahsakit  pemerintah di Botswana. Untuk menghindari bias kausalitas , wanita-wanita dikeluarkan dari analisis VPTD bila mereka melahirkan tanpa menerima perawatan prenatal sebelum usia kehamilan minggu ke 32. Dalam analisis VSGA, bayi-bayi yang dilahirkan setelah usia kehamilan minggu ke 44   juga dikeluarkan dari analisis karena instabilitas kurva pertumbuhan yang diperoleh di Botswana.

Infomrasi dalam rekam obstetric meliputi usia ibu, status pernikahan, pendidikan, pekerjaan, riwayat medis sebelumnya (riwayat hipertensi, anemia, tuberculosis, penyakit menular seksual), riwayat obstetric (paritas dan riwayat kelahiran buruk seperti  lahir mati, persalinan sebelum masanya, VPTD, dan berat lahir rendah), faktor-faktor risiko (merokok, menggunakan alcohol, memperoleh perawatan prenatal setelah kehamilan 20 minggu, dan usia ibu yang sudah lanjut atau sangat muda), untuk kelahiran buruk, nilai-nilai laboratorium (hemoglobin,  golongan darah, tes laboratorium penyakit  nenereal, rapid plasma reagin), tanda-tanda vital (pemeriksaan tekanan darah dan berat badan hingga 2 kali selama kehamilan), komplikasi kehamilan, dan status HIV. Hipertensi selama kehamilan didefinisikan sebagai hipertensi  sebagai komplikasi atau ukuran tekanan darah lebih dari 140/90 mmHg pada suatu kunjungan sebelum persalinan. Anemia selama kehamilan didefinisikan sebagai suatu diagnosis anemia atau nilai hemoglobin sebesar 10 g/dl, atau kuang. Faktor-faktor risiko tertentu  seperti penyakit menular seksual dan infeksi tuberculosis selama kehamilan memiliki prevalensi kurang dari 3% dan dikeluarkan dari analisis akhir karena kurang bisa digeneralisir.

Untuk wanita-wanita yang terinfeksi HIV, tanggal diagnosis HIV, kadar sel  CD4+ hingga 2 saat kehamilan, dan detil terapi antiretroviral dikumpulkan. Bila kadar sel CD4+ tidak terekam, database laboratorium rumahsakit dicari untuk menemukan hasil berupa CD4+. Penggunaan antiretroviral selama kehamilan diklasifikasikan sebagai HAART yang berkelanjutan  sejak sebelum kehamilan,  HAART yang dimulai selama kehamilan,  zidovudine monotherapy yang dimulai selama kehamilan, atau tanpa mendapatkan antiretroviral. Disyaratkan paling tidak 2 minggu terpapar HAART atau zidovudine untuk bisa diklasifikasikan kedalam salah satu kelompok inisiasi tersebut.

Pedoman perawatan HIV/AIDS nasional di Botswana selama peride penelitian mengharuskan adanya pemeriksaan HIV secara rutin untuk semua wanita hamil dan pengujian kadar sel CD4+ untuk semua wanita yang terkena HIV. Wanita dengan kadar sel CD4+ kurang dari 250 sel/mm3 (kurang dari 200 sel/mm3 sebelum Mei 2008) atau kondisi klinis tahap 3  atau 4 sebagaimana yang dtetapkan oleh WHO, dimasukkan dalam HAART yang terdiri dari zidovudine, lamivudine, dan nevirapine. Zidovudine dari usia kehamilan minggu ke 28 ditawarkan untuk pencegahan penularan HIV dari ibu ke anak pada wanita-wanita yang terinfeksi HIV yang tidak mendapatkan HAART.

Akibat utamanya adalah VPTD, yang didefinisikan sebagai kelahiran hidup sebelum usia kehamilan minggu 32, dan VSGA, yang didefinisikan sebagai berat kelahiran dibawah percentile ke 3 dengan menggunakan quantile weight-age regression chart khas-Botswana yang dibuat dari bayi-bayi yang lahir dari wanita-wanita yang terinveksi HIV dalam penelitian ini (Botswana-Harvard AIDS Institute Partnership). Untuk bayi-bayi yang lahir pada usia kehamilan minggu ke 26 dan 27, nilai-nilai dari Deparptmen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS digunakan untuk mengkonstruksi kurva berat-usia (weight-age) karena data dari penelitian untuk kelompok usia ini sangat terbatas. Akiat sekundernya adalah kematian neonatal  “segala-sebab” sebelum keluar dari rumah sakit dalam rentang usia hidup 28 hari. Keputusan untuk melakukan analisis subkelompok yang mengevalausi faktor-faktor risiko terjadinya VPTD dan VSGA diantara para wanita yang terinveksi HIV dilakukan secara apriori.   Untuk bisa mengukur risiko yang sangat akurat untuk berat lahir sangat rendah pada semua usia gestasi, yang digunakan dalam analisis adalah VSGA dan bukan berat lahir sangat rendah.

Adjusted logistic regression analysis dan unadjusted logistic regression analysis dilakukan untuk mengukur dampak faktor-faktor risiko potensial untuk VPTD dan VSGA. Model-model untuk adjusted analysis  dibuat secara manual dan memasukkan status HIV dan covariate dengan unadjusted P value kurang dari 0,10. Semua P value adalah 2-sided; confidence intervals pada estimated odds ratios berada pada level 95%. Analisis dilakukan dengan menggunakan SAS versi 9,2 (SAS institute, Cary, NC, USA).

 

Hasil

Data yang terkumpul sebanyak 17. 290 kelahiran dari 6 rumah sakit selama periode studi. Sebanyak 1071 kelahiran tidak disertakan dalam analisis: 647 adalah lahir mati dan 424 memiliki usia gestasi yang tidak diketahui atau usia gestasi kurang dari 26 minggu. Maka, data yang aanalisis adalah sebanyak  16219 wanita. Dari jumlah ini, 12247 (75,5%) adalah dari Princess Marina Hospital (periode lebih dari 28 bulan), dimana 1040 (6,4%) adalah dari Scottish Livingstone Hospital, 696 (4,3%) dari Deborah Retief Hospital, 1318 (8,1%) dari Nyangbgwe Hospital, 695 (4,3%) dari Letsholathebe Memorial Hospital, dan 223 (1,4%) dari Gantsi Hospital.   Secara keseluruhan, pesalinan-pesalinan ini merepresentasikan 16% dari kelahiran di Botswana  selama periode 28 bulan dan 36% kelahiran antara November 2009 dan Maret 2010.

Usia median wanita yang melahirkan di 6 tempat penelitian adalah 25 tahun (Tabel 1). Angka anemia dan hipertensi selama kehamilan masing-masing adalah 23,4% dan 7,2%.

Dari 15324 dengan hasil tes HIV positif (94,5% dari sampel), 4347 (28,4%) terinfeksi HIV  (Tabel 1). Diantara 4118 wanita yang terinfeksi HIV yang data tes HIV posiitif pertamanya diketahui, 1501 (36,4%) telah terbukti HIV-positif sebelum kehamilan ini, 2579 (62,6%) mendapatkan tes HIV-positif pertama mereka selama kehamilan saat ini, dan 38 (0,9%) mendapatkan tes HIV-positif pertama setelah persalinan. Diantara wanita-wanita yang terinfeksi HIV, 1889 (43,5%) menjalani penghitungan kadar sel CD4+ mereka selama kehamilan , dan sebanyak 1622 (62,9%) dari mereka yang pertama kali diuji positif selama kehamilan. Antiretroviral regimen  dan penentuan waktu dimulainya perawatan ditunjukan di Tabel 1. Kadar sel CD4+ median untuk wanita-waita HIV-positif, untuk wanita-wanita yang melanjutkan HAART dari sebelum kehamilan, untuk mereka yang memulai HAART selama kehamilan saat ini, untuk mereka yang memulai zidovudine dan untuk mereka yang tidak menerima antiretroviral selama kehamilan masing-masing adalah 378 sel/mm3, 379 sel/mm3, 218 sel/mm3, 446 sel/mm3, dan 331 sel/mm3, 379 sel/mm3, 218 sel/mm3, 446 sel/mm3, dan 331 sel/mm3. Dari 116 wanita yang menerima HAART selama kehamilan, 1015 (90,9%) menerima zidovudine, lamivudine, dan nevirapine. Diantara wanita-wanita yang memulai antiretrovirals selama kehamilan, durasi median kehamilan pada saat dimulainya HAART dan zidovudine masing-masing adalah 25 dan 28 minggu.

Dari 16219 lahir hidup dengan usia gestasi lebih dari 26 minggu, 3254 (20,1%) dilahirkan preterm (sebelum waktunya), 1840 (11,3%) adalah kecil untuk usia gestsi mereka, 701 (4,3%) dilahirkan sangat jauh sebelum waktunya, dan 607 (3,7%) adalha VSGA; 34 (0,2%) dilahirkan jauh sebelum waktunya  dan VSGA. Ada 297 (1,8%) kematian neonatal sebelum keluar dari rumah sakit. Dari jumlah ini, 169 (56,9%) bayi dilahirkan jauh sebelum waktunya dan 44 (14,8%) adalah VSGA. Kematian neonatal terjadi pada 25,2% dari semua bayi yang dilahirkan jauh sebelum waktunya dan pada 7,5% dari semua bayi yang  VSGA. Mortalitas neonatal karena usia gestasi dan berat lahir ditunjukkan di Gambar 1.

Analisis subkelompok diantara wanita-wanita terinfeksi-HIV juga mengidentifikasi faktor-faktor risiko yang sama, termasuk riwayat kelahiran buruk dan hipertensi selama kehamilan. Perlu diingat bahwa VPTD tidak berhubungan dengan keberlanjutan HAART dari sebelum konsepsi atau kadar CD4+.   Inisiasi terapi antiretroviral selama kehamilan tidak dievaluasi sebagai sebuah faktor risiko untuk VPTD karena banyaknya peristiwa VPTD yang terjadi sebelum inisiasi antiretroviral.

Mengenai faktor-faktor risiko kelahiran VSGA, hipertensi selama kehamilan, infeksi HIV, riwayat adanya kelahiran buruk, dan tingkat pendidikan yang lebih rendah secara signifikan berhubungan dengan kelahiran VSGA pada adjusted analysis (Tabel 3). Anlaisis subkelompok diantara para wanita yang terinfeksi-HIV  mengidentifikasi nulliparity dan hipertensi selama kehamilan sebagai faktor risiko untuk kelahiran VSGA. Dalam sebuah analisis terpisah, HAART yang diinisiasi sebelum konsepsi (dibandingkan dengan semua kategori perawatan lain) dan HAART yang diinisiasi selama kehamilan (dibandingkan dengan zidovudine yang diinisiasi selama kehamilan) berhubungan dengan kelahiran VSGA. Hubungan antara kadar sel CD4+ dan kelahiran VSGA tidak  terdeteksi.

Pemeriksaan sekunder tentang faktor-faktor risiko untuk hipertensi selama kehamilan dilakukan karena hipertensi selama kehamilan adalah faktor risiko utuk VPTD dan VSGA di semua analisis. Dalam analisis yang mempertimbangkan usia ibu lanjut, status pernikahan, dan nulliparity, infeksi HIV berhubungan dengan peningkatan hipertensi selama kehamilan  (adjusted odds ratio 1,19; 95% CI 1,02-1,39). Diantara wanita-wanita yang terinfeksi, inisiasi HAART sebelum  konsepsi (dibandingkan dengan semua kategori perawatan lain) juga berhubungan secara independen dengan hipertensi selama kehamilan (adjusted odds ratio 1,34; 94% CI 1,00 – 1,77).

 

Pembahasan

Ini adalah penelitian terbesar tentang kelahiran VPTD dan VSGA  di sebuah negara dengan epidemic  HIV yang meluas. Angka kematian neonatal yang tinggi yang berubungan dengan kelahiran VPTD dan VSGA  ditemukan di Botswana.  Faktor-faktor risiko yang berhubungan dengan akibat-akibat buruk ini meliputi infeksi HIV, riwayat kelahiran buruk sebelumnya, dan hipertensi selama kehamilan. Dibandingkan dengan semua kategori perawatan lain, penggunaan HAART selama kehamilan berhubungan dengan kelahiran VSGA tapi tidak dengan VPTD.

Data ini mengindikasikan bahwa mortalitas yang berhubungan dengan kelahiran VPTD dan VSGA di Botswana lebih tinggi daripada di negara-negara berpenghasilan tinggi; angka kematian 26% dari kematian neonatal yang dilahirkan jauh sebelum waktunya lebih dari 2 kali lipat dibandingakan kematian neonatal rata-rata  di European Models of OrganiSing Access to Intensive Care untuk kelahiran jauh sebelum waktunya (MOSAIC). Insidensi infeksi HIV bayi di Botswana diestimasi sekitar 3,6% dan sepertinya tidak sepenuhnya bisa menjelaskan peningkatan mortalitas neonatal. Fakta bahwa infeksi HIV maternal adalah lazim  dan bhawa akses untuk mendapatkan perawatan neonatal  dan prenatal berisiko-tinggi terbatas mungkin berperan pada timbulnya perbedaan-pebredaan antara yang terjadi di Botswana dan negara-negara berpenghasilan tinggi.

Analisis faktor risiko untuk VPTD semakin memastikan bahwa penggunaan HAART pada tahap awal kehamilan tidak menyebabkan penambahan risiko prematuritas ekstrim. Temuan ini sesuai dengan studi-studi prematuritas sebelumnya, walau hanya 1 dari studi itu yang meliputi VPTD sebagai  outcome dan tak satupun yang dilakukan dalam setting prevalensi HIV tinggi. Temuan-temuan VSGA ini sesuai dengan studi-studi yang mengindikasikan bahwa pengguanan HAART  dalam kehamilan adalah faktor risiko terjadinya kelahiran  bayi-bayi yang lebih kecil; hanya 1 dari studi-studi ini yang dilakukan di Afrika dan tak satupun yang memfokuskan secara khusus pada VSGA. Hubungan antara penggunaan HAART dan kelahiran VSGA menyoroti pentingnya peningkatan infrastruktur perawatan neonatal risiko-tinggi , khsusnya karena penggunaan HAART selama kehamilan semakin meningkat sementara sumberdaya terbatas.

HAART diantara para wanita yang terinfeksi HIV berhubungan dengan hipertensi selama kehamilan. Asosiasi ini mungkin berkontribusi pada timbulnya efek HAART pada angka kelahiran VSGA. Hipertensi muncul sebagai faktor risiko bagi kelahiran VSGA. Hipertensi muncul sebagai faktor risiko kelahiran VSGA dalam analisis kali ini dan juga telah disebutkan sebagai faktor risiko kelahiran VSGA dalam literature. Asosiasi ini juga sesuai dengan temuan-temuan sebelumnya yang mengindikasikan bahwa HAART bias meningkatkan risiko preeclampsia. Selain itu, bila ada hipertensi yang tidak dikenali diantara para wanita yang terinfeksi HIV, ini sepertinya terkait dengan adanya efek independen HIV dan HAART dan mungkin telah mengurangi efek independen hipertensi. Asosiasi antara HAART dan hipertensi menyiratkan bahwa screening dan kontrol hipertensi selama kehamilan harus dilakukan untuk wanita yang terinfeksi HIV di Botswana.

Pengumpulan data saat persalinan (dan bukan pada saat kehamilan) menimbulkan sejumlah keterbatasan dalam analisis kali ini. Sebagai contoh, untuk menghindari bias yang berhubungan dengan perbedaan pola waktu pemberian antiretroviral selama kehamilan, analisis faktor-risiko VPTD primer  dibatasi hanya pada perbandingan antara kelompok wanita yang menerima HAART saat konsepsi dengan kelompok yang terdiri dari semua wanita lain yang heterogen. Kemampuan untuk mengontrol status penyakit maternal terbatas karena kadar CD4+ tidak tercata untuk sejumlah besar perempuan, meskipun berbagai upaya telah dilakukan untuk mendapatkan nilai-nilai yang hilang dari database laboratorium tersebut. Status HIV pada para bayi tidak bisa dievaluasi dan kematian-kematian neonatal setelah keluar dari rumah sakit tidak diketahui karena studi ini hanya meneliti catatan persalinan  hingga keluar dari rumah sakit saja. Namun, data dari studi-studi sebelumya mengindikasikan bahwa proporsi kematian neonatal  tertinggi terjadi sebelum keluar dari rumah sakit. Fakta bahwa mayoritas kelahiran terjadi di rumah sakit rujukan (Princess Marina Hospital) tidak menimbulkan bias karena insidensi adverse events sama pada semua tempat perawatan. Penentuan usia gestasi dengan menggunakan periode menstruasi normal terakhir yang dikonfirmasi dengan tinggi fundal sebenarny akurang akurat dibandingkan dengan penanggalan menggunakan ultrasound, tapi perbedaan-perbedaan antar kelompok diduga  tidak akan muncul dan kemungkinan bias sistemik adalah kecil saja karena besarnya ukuran sampel. Yang terakhir, sejumlah variable dalam catatan obstetric berupa laporan diri (sebagai contoh, periode menstruasi normal terakhir, riwayat adverse outcome) dan informasi yang terkait sering tidak ada; keterbatasan-keterbatasan ini tidak bisa dihindari.

Pendek kata, penelitian ini menyoroti hubungan antara HIV dan kelahiran buruk dan menekankan adanya hubungan yang kompleks antara penggunaan HAART,  hipertensi maternal, dan kelahiran VSGA. Tidak ada hubungan antara HAART dan  dan VPTD yang dijumpai. Secara keseluruhan, temuan-tmuan kali ini mengindikasikan  bahwa perawatan prenatal harus disesuaikan untuk kehamilan risko-tinggi, termasuk manajemen hipertensi selama kehamilan, sehingga bisa mengurangi risiko potensial  yang berhubungan dengan infeksi HIV dan penggunaan HAART.    Peningkatan perawatan akan menurunkan angka penularan / transmisi HIV dari ibu ke anak sekaligus mengoptimalkan kesempatan bertahan hidup bebas HIV untuk para bayi yang lahir dari ibu yang terinfeksi HIV.

 

Leave a Reply