ASMA

 

Platelet-activating factor (PAF) adalah sebuah mediator inflamasi yang memicu timbulnya neutropaenia, bronchokonstriksi dan  gangguan pertukaran gas yang disebabkan oleh pemancaran plasma dalam saluran udara. Kalau efek penghambat short-acting  b2-agonist (yang kerjanya-pendek) pada gangguan yang dipicu oleh PAF telah sering dikemukakan, tapi long-acting b2-agonist (yang kerjanya-lama) masih kurang meyakinkan.

Untuk meneliti lebih lanjut mekanisme yang digunakan dalam PAF pada asma, 12 pasien (volume pernapasan yang dipaksakan (sesak napas) dalam satu detik, 90±4% yang diprediksikan) diteliti 2 jam setelah menghirup formoterol (18 mg), dalam sebuah desain crossover placebo-control, double-blind setelah menghirup PAF (18 mg).

Dibandingkan dengan placebo, setelah 5 menit, pra-medikasi dengan formoterol mengurangi batuk dan sesak napas yang ditimbulkan oleh PAF, dan memperkecil peningkatan resistensi sistem pernapasan (sampai 67%) dan deoksigenasi arterial (sampai 50%). Demikian pula, ketidakseimbangan perfusi-ventilasi juga membaik, seperti yang tercermin pada penyebaran aliran darah paru-paru (sampai 63%) dan indeks heterogenitas V’A/Q’ keseluruhan (sampai 71%). Sebaliknya, kemerahan pada wajah yang dipicu oleh PAF, neutropaenia dan neutrophilia tetap tidak berubah.

Perbaikan pada abnormalitas pertukaran gas yang ditunjukkan setelah faktor pengaktif-platelet  pada para pasien dengan asma yang di pra-rawat dengan formoterol dengan dosis klinis yang dianjurkan mungkin mencerminkan adanya efek anti-pemancaran formoterol di saluran udara.

 

PAF adalah sebuah mediator inflamasi fosfolipid yang terkait-ether, yang diduga memainkan peran patogenik dalam asma bronchial. PAF menginduksi neutropaenia, bronchokonstriksi dan kesulitan pertukaran gas  yang disebabkan oleh pemancaran plasma dalam saluran udara pada subyek normal maupun yang menderita asma. Ketidaknormalan pertukaran udara ini meliputi  perkembangan area dengan unit-unit perfusi-ventilasi yang rendah yang sama dengan yang dijumpai pada para pasien dengan asma akut spontan. PAF  memunculkan efeknya dengan menghasilkan pelepasan sekunder berupa mediator-metiator inflamasi lain  seperti laukotriances (LT) melalui pengaktifan fosfoilpase A2.

b2 agonist yang kerjanya-pendek maupun yang kerjanya-lama tetap banyak digunakan. Selain  karena efek bronkhodilatornya yang potensial, agen-agen ini juga menunjukkan sifat nonbronkhodilator, seperti kemanjuran anti-eksudasi (penyebaran). Para penulis juga telah menunjukkan bahwa menghirup salbutamol (300 mg) mampu menekan semua  abnormalitas fungsional dan seluler sistemik yang dipicu oleh PAF pada subyek normal dan subyek yang menderita asma. Namun, LABA salmeterol (50 mg) yang diberikan selama 1 minggu tidak mampu mencegah neutrophilia dan bronchokonstriksi yang disebabkan oleh PAF. Sebaliknya, LABA formoterol onset-cepat menunjukkan potensi anti-eksudasi dan sifat sebagai bronchodilator  pada individu yang sehat dan pada model hewan. Maka, penulis dalam paper ini meneliti efek dosis terapi mengunakan formoterol fumarate hisap pada para pasien dengan asma ringan dan selanjutnya mengeksplorasi  perubahan pertukaran gas dan  perubahan mekanis, sel, dan sistemik yang ditimbulkan oleh menghirup PAF.

 

Bahan dan Metode

Subyek

Duabelas orang yang tidak merokok, yang mengalami asma ringan (delapan pria, tujuh atopik) direkrut untuk penelitian ini (tabel 1) setelah disetujui oleh the Ethical Committee of Hospital Clinic, Barcelona. Semua pasien memberikan persetujuan tertulis setelah mengetahui tujuan, risiko, dan manfaat penelitian. Kriteria inklusinya adalah: tidak ada kekambuhan asma dalam waktu 6 minggu sebelumnya; volume pernapasan terpaksa dalam satu detik (FEV1) > 70% yang diprediksikan;  positivemethacholine bronchial (dosis provokasi yang menyebabkan 20% turun pada FEV1 < 1,9 mmol); tantangan Paf positif (20% peningkatan dasar resistensi sistem pernapasan (Rrs) 5 menit setelah PAF (18 mg)); terapi pemeliharaan dengan b2-adrenergics yang kerjanya-pendek (SABA) dan / atau corticosteroid hirup; tidak ada perawatan sebelumnya dengan steroid sistemik; dan tidak ada penyakit sistemik atau paru-paru selain asma. Terapi pemeliharaan meliputi  medikasi penyelamatan dengan SABA saja (empat pasien) atau dikombinasikan dengan perawatan glucocorticoid hirup musiman atau reguler (tiga pasien); pasien lainnya  menggunakan leukotriene receptor antagonist  oral  atau glucocorticoids hirup musiman dan SABA sesuai dengan kebutuhan klinis.

 

Obat Penelitian

Placebo (lactosea) atau formoterol fumarate (OxisR, Turbuhaler, AstraZeneca, Madrid, Spanyol; 9 mg dosis yang diberikan, 12 mg dosis yang tercatat). Tiga pasien diberi nomor alokasi dan urutan perawatan berlangsung menurut skema rekomendasi nomor alokasi yang disiapkan pada blok-blok yang terdiri dari empat.

Pengukuran

Rrs diukur dengan  ‘forced oscillation technique’ (teknik perputaran yang dipaksakan) dan analisisnya dibatasi sampai 8 Hz. Tingkat ventilasi dan pernapasan  diukur menggunakan  spirometer Wright yang telah dikalibrasi (Respirometer MK8; BOC-Medical, Essex, Inggris). Sebuah elektrokardiogram tiga-timah, frekuensi jantung, dan tekanan sistemik  terus direkam selama penelitian (HP 7830 A Monitor dan HP 7754B Recorder; Hewlett-Packard, Waltham, MA, USA). Baik pengambilan oksigen (O2)  maupun pembuangan karbon dioksida (CO2)  dihitung dari O2 yang telah daluarsa dengan Zircnia analyzer (MCG Graphics Corporation, St. Paul, MN, USA) dan konsentrasi CO2 diukur dengan nondispersive infrared analyzer (analiser infra non-sebar) (Model CPX/D; MCG Medical Graphics Corporation). Sampel darah dikumpulkan dalam kondisi anaerobic melalui catheter yang dimasukkan kedalam arteri radial. Tekanan O2 dalam arteri (Pa, O2), tekanan CO2 dalam arteri  dan pH dianalisa dengan menggunakan electrode standar, dan konsentrasi hemoglobin diukur dengan menggunakan co-oximeter (Ciba corning 860 System; Ciba Corning Diagnostics Corporation, Meadfield, MA, USA).   Selisih tekanan oksigen di alveola-arteri dihitung menurut persamaan gas alveola dengan menggunakan rasio pertukaran pernapasan yang telah diukur.

Multiple insert gas elimination technique (MIGET) mengestimasi distribusi rasio V’A/Q’ tanpa  sample tercampur dengan berbagai gas vena, sebuah modalitas yang bisa digunakan dengan akurasi yang sama. Output jantung secara langsung diukur dengan dye solution technique (DC-410; Waters Instrments Inc. , Rochester, MN, USA) menggunakan 5-mL bolus indocyanine green yang diinjeksikan melalui kateter lain yang diletakkan di vena lengan yang memungkinkan konsentrasi gas vena yang bercampur bisa dihitung dari persamaan selisih massa.   Sample duplikasi untuk tiap set pengukuran diperlakukan secara terpisah, data yang paling akhir menghasilkan rata-rata  tiap poin dalam satu waktu.  Pada satu pasien, penanganan gas lamban pada salah satu hari penelitian  tidak ‘reliable’ (andal). Tpta; ladar sel putih pada darah arteri diukur dengan Technicon H. 1 TM System (Technicom, Tarytown, New York, NY, USA), walau pengukuran sel darah perifer tidak dilakukan pada satu pasien.

 

Tantangan Faktor Pengaktif Platelet

Sebuah  design double-blinded, placebo-controlled two-period crossover digunakan. Semua pasien diletakkan pada dua kesempatan, 1 minggu terpisah, dengan PAF hirup 2 jam setelah pemberian placebo dan formoterol. Selama penempatan tersebut pasien menghirup udara ruang dan diletakkan dalam posisi semi-telentang. Semua medikasi asma ditarik 24 jam sebelum kedatangan ke laboratorium. Setelah berada dalam kondis siap dan memadai, serangkaian pengukuran pertama setelah PaF ditunjukkan dengan stabilitas (±5%) dari hasil ventilasi maupun haemodynamic, dan oleh kesesuaian antara pengukuran duplikat O2 dan CO2 arteri dan daluarsa campuran (berada di dalam ± 5%). Kondisi-kondisi ini dijumpai pada semua pasien selama periode penelitian. Maka, residual sum of squares (RSS) adalah 4,4±0,3 untuk semua penelitian MIGET setelah PAF (RSS , 10,6 pada 94% set). Set pengukuran kedua dilakukan 2 jam setelah pemberian placebo / formoterol, dan pasien selanjutnya diberi PAF (C16) (1-0-hexadecyl-2-acetylsn-glycero-3-phosphocholine) (18 ±g) (Novabiochem AG, Laufelfingen, Swiss). Penyiapan larutan PAF dan detil penggunaan PAF telah dilaporkan secara penuh sebelumnya. Pengukuran duplikat dibuat di 5, 15, dan 45 menit setelah menghirup PAF. Semua set pengukuran terdiri dari langkah-langkah berikut ini secara urut: perekaman ventilasi; gas lamban dan pernapasan (campuran vena dan arteri) dan sel darah putih yang bersirkulasi; dan pengukuran haemodynamic dan Rrs.

 

Analisis Data

Hasil-hasil dinyatakan sebagai rata-rata aritmatika ±SEM atau 95% interval keyakinan. Perbandingan kondisi-kondisi dasar sebelum dan 2 jam setelah pemberian placebo/formoterol dan sebelum PAF, dan kedua efek PAF dan pemberian formoterol diukur dengan menggunakan analisis varian berulang dua-arah. Ketika interaksinya ditemukan anara efek PAF dan yang ditunjukkan setelah pemberian dua pra-perawwatan, selisih anaraplacebo dan formoterol pada tiap titik waktu diukur dengan post-hoc paired t-test. Chi-kuadrat digunakan untuk variabel-variabel nonkategoris (symptom). Signifikansi ditetapkan pada p< 0,05 pada semua kasus.

 

Hasil

Temuan-Temuan Dasar (sebelum faktor pembangkit-platelet)

Anthropometric dan data fungsional berada dalam batas normal dan mendekati yang dilaporkan dalam penelitian-penelitian sebelumnya.   Tidak ada perbedaan antara subyek  yang diberi placebo dengan yang diberi formoterol (tabel 2 dan gambar 1).

 

Efek Faktor Pengaktif-Platelet setelah Placebo

Semua pasien menunjukkan adanya kemerahan wajah dan rasa hangat, sembilan merasa sesak napas (napas pendek), dan enam batuk segera setelah pemaparan PAF (tabel 3 dan gambar 1). Dibandingkan dengan formoterol, selama 5 menit, Rrs (p<0,003) dan Paa,O2 (p<0,05) meningkat dan PaO2 (p<0,05) turun sedang atau berat. Deoksigenasi arteri seiring dengan berkembangnya ketidakseimbangan rasio ventilasi/perfusi sedang-sampai-berat (V’A’Q’) seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan yang tidak normal pada dua dari deskriptor terbaik: penyebaran aliran darah paru-paru (LogsD Q) )p<0,02) dan indeks heterogenitas V’AQ’ keseluruhan (DISP R-R*) (p<0,005). Setelah 15 menit, Rrs (p<0,003), PaO2 dan PAaQ2 (p<0,01 masing-masing) tetap berubah dan ketidakseimbangan V’A/Q’ tetap ada (LogsD Q, p<0,02; DISP R-E*, p<0,001). Sampai dengan 45 menit, Rrs (p<0,004), PAa,O2 (p<0,03), LogsD Q (p<0,002), dan DISP R-E* (p<0,01) masih meningkat sedikit dan Pa, Ow sedikit berkurang (p<0,05). Sebaliknya,  neutrophils darah yang bersirkulasi  dan parameter ventilasi dan hemodinamik, dan semua indeks pertukaran gas lain, termasuk pH arteri (saat permulaan semua berada dalam batas normal), tetap stabil. Tidak ada pasien yang membutuhkan medikasi penyelamatan.

 

Efek-Efek Faktor Pengaktif-Platelet setelah Formoterol

Dibandingkan dengan efek ‘pembawa’ (vehicle), hanya tiga pasienyang mengalami dyspnoea (p<0,02) dan satu pasien mengalami batuk (p<0,03) setelah PAF; sebaliknya kemerahan wajah hampir tetap tidak berubahdan tanpa respon pada dua pasien (tabel 3 dan gambar 1). Setelah 5 menit, peningkatan pada RRs (67%) yang disebabkan-PAF dan PAa,O2 (sampai 53%) dan hypoxemia (sampai 50%) semakin menipis’ demikian pula LogSD Q yang abnormal (sampai dengan 63%) dan DISP R-E*  (sampai 71%) menjadi lebih baik. Sampai dengan 15 menit, Rrs (sampai 85%), Pa,O2 (sampai 58%), PAa,O2 (sampai 71%) dan ketidakseimbangan rasio V’A/Q’  terus membaik dan semua penanda pertukaran gas sudah berada di dalam rentang normal. Setelah 45 menit, semua hasilnya normal. Kinetics neutrophil abnormal tetap tidak berubah selama penelitian.

 

Pembahasan

Temuan penelitian ini adalah bahwa, selain menghambat bronchokonstriksi,  dosis formoterol hirup yang direkomendasikan secara klinis yang digunakan pada para pasien dengan asma ringan bisa melindungi terhadap kekurangan oksigen pada arteri, dan ketidakseimbangan ventilasi/perfusi setelah PAF. Sebaliknya, formoterol tidak mampu memodulasi (mengatur)  kemerahan wajah dan neutrophil kinetics. Berdasarkan pada penelitian yang dilakukan oleh penulis sebelumnya pada subyek normal dan subyek yang menderita asma ringan, penulis menyatakan bahwa gangguan pertukaran gas paru-paru yang dipicu oleh PAF dan peningkatan Rrs berhubungan dengan penyempitan saluran udara karena  kebocoran  mikro-vaskuler  yang meningkat secara tidak normal, dan bukan karena efek primer konstriktor (penghambat) pada otot halus saluran udara. SABA adalah diantara agen-agen  pertama yang menunjukkan efek anti-bengkak dengan mencegah pemisahan sel-sel endothelial di tempat-tempat postcapillary venular. Salbutamol hirup dengan dosis 300 mg,  tapi tidak dengan dosis yang lebih rendah, atau anticholinergic ipratropium bromide (80mg), terbukti manjur untuk sepenuhnya menghilangkan efek yang dipicu oleh PAF pada para pasien yang mengalami asma.

Efek-efek anti-eksudasi terbukti dengan penggunaan LABA, yagn menunjukkan adanya aktivitas anti-inflamasi di saluran udara. Demikian pula, LABA mengurangi kelekaan eosinophils inflamasi dan neutrophils ke sel-sel endothelial dan menghambat lalulintasnya dari vaskuler ke saluran udara. b2 agonist terdiri dari  manjur ketika diberikan dengan hirupan pada model hewan, yang menunjukkan adanya penghambatan pemancaran plasma saluran pernapasan. Pada subyek yang normal, salmeterol (50 mg selama 1 minggu) tidak efektif dalam memblokir neutrophil kinetics dan bronchokonstriksi yang dipicu oleh PAF, kemungkinan karena induksi  tachyplylaxis yang terkait dengan pengulangan dosis. Namun, satu dodis formoterol (24 mg) pada subyek yang normal mencegah FEV1 yang dipicu-PAF dan neutropaenia,  yang menunjukkan bahwa formoterol mungkin memiliki  sifat nonbronchodilator. Dalam sebuah penelitianin vitro pada neutrophils yang terpapar Paf, formoterol memiliki sifat penstabil-selaput yang lemah tapi meiliki aktivias intrinsic yang lebih tinggi dibanding salmeterol, yang merupakan karakteristik b2 receptor agonist. Formoterol, tidak seperti salmetrol, menginduksi respon yang terkait-dosis dan menunjukkan onset kerja yang lebih cepat dibanding salmeterol, yang mungkin disebabkan oleh fisat fisikokimiawi. Selain itu, formoterol membalik bronchokonstriksi yang dipicu-methacholine secepat salbutamol, dan lebih cepat dibanding salmeterol. Formoterol menunjukan potensi yang sedikit lebih tinggi dibanding salbutamol dalam melawan extravasation yang dipicu-PAF dan bronchokonstriksi pada kelinci percobaan. Namun, dibandingkan dengan formoterol, baik salmeterol maupun salbutamol menunjukkan hambatan terbesar pada akumulasi neutrophil  pada dosis yang lebih rendah. b2 receptors ada pada neutrophils dan LABA telah terbukti mempengaruhi berbagai jenis aktivasi neutrofil. Selain itu, LABA bisa menginduksi  neutrophil apoptosis, sebuah efek yang dimediasi melalui pengaktifan  b2 receptor. Ini diduklung oleh penelitian terbaru pada pasien dengan asma ringan, dimana salmeterol (50 mg selama 6 minggu) bisa menurunkan jumlah neutrophils pada biopsy bronchial. Yang terakhir, formoterol juga telah terbukti sama efektifnya, aman, dan bisa ditolerir seperti terbutaline, pada para pasien dengan bronchokonstriksi akut yang disebabkan oleh asma dan penyakit paru-paru tersumbat kronis.

Formoterol tidak efektif dalam memainkan peran antagonis kinetik neutrofil yang dipicu-PAF dan kemerahan pada kulit. Ini menunjukkan bahw mediator-mediator lain, seperti LT, mungkin bisa dilibatkan. Selain itu, LT mungkin bisa digunakan secara selimder  dalam menghasilkan efek paru-paru dan sistemik yang disebabkan oleh PAF pada para pasien asma. PAF bisa meningkatkan pelepasan mediator chemotactic, yang secara signifikan meningkatkan sputum pasien  yang mengalami yang diberi PAF. Atau,tidak adanya kemanjuran pada neutrofil darah perifer dan kemerahan pada wajah dalam penelitian ini mungkin hanya merunjukkan ketergantungan-dosis. Bisa jadi bahwa penggunaan dosis formoterol yang lebih tinggi (36 mg) bisa menunjukkan efek penghambat yang lebih besar, sebuah pandangan yang tidak boleh diabaikan.

Intinya, dengan melindungi terhadap kekurangan oksigen pada arteri, formoterol fumarate memperkuat perannya dalam terapi asma secara strategis saat ini dengan b2-agonist yang kerjanya-lama. Bisa dikatakan, perbaikan pertukaran gas setelah  faktor pengaktif-platelet mungkin mencerminkan penurunan pemancaran (eksudasi) plasma mikrovaskuler  pda saluran udara perifer pasien yang mengalami asma. Penampakan kemanjuaran anti-eksudasi oleh formoterol hisap mungkin memberikan bukti lebih lanjut bagi pendapat-pendapat sebelumnya bahwa sifat anti-tembus pada vaskuler bisa merupakan langkah yang penting dalam mekanisme efek terapi b2-agonist yang kerjanya-lama pada asma. Sifat anti-eksudasi pada b2-agonist yang kerjanya-lama bisa meningkatkan kemanjuran antiasma dilaur bronchodilasi dan menambah potensi untuk mengurangi kekambuhan asma.

Leave a Reply