GANGGUAN SALURAN KENCING

ICC ditemukan pada saluran kencing bagian atas maupun bawah. ICC justru tidak ditemukan di ureter sendiri tapi terbatas pada lamina propria pada renal pelvis dan  pelvi-calyceal junction.   ICC tidak memiliki peran pacemaker utama (yang berasal dari  sel-sel otot halus atipikal di lokasi yang sama) tapi hanya mengkonduksi dan memperbesar  sinyal-sinyal pacemaker  yang dihasilkan oleh sel-sel otot halus atipikal. Pada kandung kemih, ICC tersebar luas di wilayah sub-urothelial, di lamina propria dan di margin-margin ikat otot halus detrusor.   ICC memiliki peran dalam modulasi transduksi sinyal. Bukti paling kuat bahwa ICC dalam saluran kencing berfungsi sebagai pacemakers  berasal dari studi-studi tentang uretra. Isolated ICC menunjukkan depolarisasi spontan regular  pada current clamp yang sangat mirip dengan  gelombang pelan yang terekam dari jaringan lengkap. Pada voltage clamp ICC menunjukkan arus klorida yang diaktivasi-kalsium yang melimpah serta arus masuk transien spontan yang bisa diblok oleh  chloride channel blockers. Namun, peran mereka dalam modulasi urethral tone belum sepenuhnya jelas.

 

Saluran kencing  memiliki afinitas dengan saluran gastrointestinal bawah sehingga  bisa dipandang sebagai sebuah system pembuangan limbah cair . Ginjal menentukan seberapa banyak  cairan dan larutan yang ditahan dan seberapa yang harus dibuang. Cairan yang dibuang harus dikeluarkan  oleh ureter ke depot penyimpanan (kandung kemih) dimana cairan itu ditahan sebelum dikosongkan pada saat yang tepat. Maka ureter harus  mampu berperan sebagai peristalsis yang efisien yang responsive terhadap tingkat produksi urin. Kandung kemih harus menyesuaikan diri terhadap peningkatan volume tanpa peningkatan tekanan intravesicular pad alevel tertentu dimana akan menghambat aliran urin dari ginjal. Uretra adalah penjaga kontinensi  dan dengan demikian menentukan apakah urin akan dibuang atau ditahan dalam kandung kemih. Kesamaan dari organ-organ ini (meski memiliki fungsi yang berbeda-beda) adalah bahwa mereka semuanya berirama elektrik dan spontan. Dalam kasus ureter peran pacemaker agak jelas dimana ureter memulai mendorong ciaran dari renal calyz ke kandung kemih dengan sarana  gelombang-gelombang peristaltic yang terkoordinasi dengan sangat baik yang berasal dari renal pelvis. Tidak begitu jelas mengapa kandung kemih, yang bertindak sebagai organ penyimpan nyaris sepanjang waktu, dan urethra, yang tetap berkontraksi secara berirama sepanjang waktu , memerlukan ritme elektrik spontan. Namun kita semua sudah lama tahu  bahwa aktivitas yang terekam menggunakan  electrode eksternal (Orbeli & Burcke, 1910; Prosser dkk. , 1955) atau electrode intraseluler (Ursillo, 1961; Kuriyama dkk 1967; Creed, 1971; Creed dkk, 1983; Hashitani dkk. , 1996; Bradley dkk. , 2004) menunjukkan  pelepasan action potential complexes secara ritmis pada ketiga organ ini. Tujuan dari review ini adalah mengeksplorasi  asal-usul aktivitas elektrik ini dan khususnya mengetahui peran ICC atau sel-sel mirip-ICC dalam pembangkitan ataupun modulasi.

 

Ureter

Aktivitas elektrik  tampak  muncul di sebagian besar wilayah proximal calyceal pada renal pelvis. Ini tidak disertai  oleh kontraksi yang signifikan karena wilayah ini hanya  mampu berkontraksi secara lemah karena kurangnya  sel-sel otot halus. Hanya ketika impulsenya dikonduksi ke  ureter  dengan tepat saja maka ureter memulai kontraksi kuat yang disebarkan  ke uretero-vesical junction sebagai sebuah gelombang peristaltic. Sumber impulse elektrik telah banyak diteliti oleh Lang dan kawan-kawan (Lang dkk. , 1998, 2001; Klemn dkk. , 1999) dan telah banyak dibahas di sejumlah review oleh para peneliti ini (Lang dkk. , 2002; Lang & Klemm, 2005). Dengan menggunakan perekaman intraseluler dan dengan menyuntikkan neurobiotin mereka mengidentifikasi  sel-sel ‘pacemaker’ berbentuk-kumparan di pelvi-calyceal junction dan proximal renal pelvis. Sel-sel ini sekitar 160 µm panjangnya dan dilepaskan secara bergelombang  dengan frekuensi 8 menit-1. Morfologinya mendekati morfologi sel-sel otot halus daripada ICC tipikal dan dideskripsikan sebagai sel-sel otot halus yang atipikal. Sel-sel ini belum diteliti secara terpisah dalam voltage clamp sehingga elektrofisiologi rincinya dan bentuk arus pacemakingnya belum tergambarkan. Pada lamina propria pada renal pelvis dan pelvi-calyceal junction sebuah tipe sel yang mirip dengan ICC tipikal ditemukan. Mereka melepaskan  ‘intermediate action potentials’ pada frekuensi 3-4 menit -1. Sel-sel ini tidak dianggap sebagai pacemaker utama tapi dianggap bertanggungjawab terhadap konduksi  dan amplifikasi sinyal-sinyal pacemaker  untuk memulai  potensi  aksi  pada sel-sel otot halus. Observasi bahwa ekspresi c-kit  adalah ‘up-regulated’ pada pengembangan ureter sebelum mampu menjalankan kontraksi satu arah (David dkk. , 2005) dan bahwa anti-c-kit antibodies menghambat kontraksi-kontraksi peristaltic menunjukkan bahwa sel-sel ini, meskipun mereka  bukan pacemaker utama, jelas memainkan peran penting dalam aktivitas ritme ureter  normal.

 

Kandung Kemih

Kandung kemih memiliki dua fungsi esensial: kandung kemih harus menyimpan urin yang terus-menerus diproduksi oleh ginjal tanpa menimbulkan tekanan yang melebihi tekanan filtrasi ginjal dan kandung kemih juga harus mampu mengosongkannya dengan cepat bila diperlukan. Namun, kandung kemih bukan sekedar ‘kantong’ yang patuh tapi juga merupakan sebuah organ muscular yang aktif dan sponta. Setelah pengosongan,  kontraksi-kontraksi spontan menjadi sedikit dan pengisian kembali terjadi  dengan sedikit peningkatan tekanan. Gelombang tekanan ritmis ini  bersifat myogenic yang disebabkan oleh buruknya koordinasi kontraksi yang timbul di berbagai tempat di dalam kandung kemih. Ketika pengisian berlangsung gelombang-gelombang tekanan  meningkat besarannya dan akhirnya menyebabkan dorongan untuk buang air kecil.

Kandung kemih  pada titik ini harus  berubah dari sebuah perangkat yang buruk koordinasinya menjadi sistem pembuangan yang efisien. Bagaimana kedua fungsi ini dikontrol belum sepenuhnya dipahami  tapi jelas ahwa pasti ada lokus pacemaking yang membangkitkan atau menghasilkan aktivitas ritmik yang fundamental ini. ICC  jelas terkait denga peran sepeti itu dan ada banyak bukti kehadiran mereka pada wilayah sub-urothelial,   pada lamina propria dan pada periferi ikat-ikat otot pada detrusor (Sui dkk, 2002; Wiseman dkk, 2003; Davison & McCloskey, 2005). Para penulis ini  semua berspekulasi bahwa berbagai jenis ICC (atau myofibroblasts), yang telah teridentifikasi dengan menggunakan teknik-teknik morfologi,  adalah sel-sel pacemaker potensial, tapi mereka tidak menunjukkan bukti-bukti yang meyakinkan  yang mendukung spekulasi-spekulasi ini. Dalam sebuah penelitian yang seksama menggunakan microelectrode dan intracellular calcium imaging, Hashitani dkk (2004) tidak bisa menemukan bukti  adanya peran pacemaking untuk ICC dalam kandung kemih kelinci percobaan. Para penulis yang disebut terakhir mengatakan bahwa eksitasi spontan pada kandung kemih mungkin dilakukan oleh sel-sel otot halus detrusor itu sendiri dengan peran utama ICC untuk memodulasi transmisi sinyal. Jelas kita belum memiliki informasi yang rinci dan lengkap untuk menentukan peran ICC di kandung kemih.

 

Urethra

Mekanisme yang digunakan untuk kontinensi urin adalah kompleks  dan memiliki paling tidak tiga komponen: (1) tekanan eksternal pada urethra karena kontraksi  otot perut dan panggul; (2)  neurogenic tone karena  kontraksi berkelanjutan pada otot halus mapun otot stria sebagai respon terhadap eksitasi cholinergic dan noracrenergic nerves; dan (3) myogenic tone yang disebabkan oleh kontraksi berkelanjutan otot halus urethral.  Meski  tak diragukan bahwa semua memainkan peran, sepertinya kontraksi otot stria leibh penting dlaam meningkatkan tonus urethra  yang menyertai peningkatan tekanan kandung kemih akibat batuk atau peningkatan-peningkatan lain berupa tekanan  intra-abdominal dibandingkan pada pemeliharaan tonus dalam jangka panjang. Di sisi lain, otot halus pada dinding urethra lebih mudah menyesuaikan untuk tugas ini karena bisa melakukannya dengan tidak banyak mengeluarkan energy.

Tidak diragukan bahwa otot halus urethra mampu membangkitkan atau menghasilkan tonus yang signifikan meskipun tidak ada neural input  Kami baru-baru ini  menunjukkan bahwa urethra tikus yang diisolasi dan dikanlulasi bisa mempertahankan tonus yang memadai untuk membatasi aliran dari penampungan  (yang dipertahankan dengan tekanan konstan 20 cmH2O) sampai kurang dari 25% dari aliran  ketika urethra berkembang maksimal (Gambar 1). Dengan kondisi-kondisi seperti ini kontribusi syaraf dan otot stria  cenderung minimal sehingga tonus banyak dipengaruhi oleh kontraksi berkelanjutan  otot halus intramural.   Ini bisa ditunjukkan dengan menerapkan wortmanin (sebuah myosin light chain kinase inhibitor) yang memiliki efek  memperbesar urethra secara maksimal  dalam waktu 30 menit. Sebelum pemberian wortmanin, stimulasi medan listrik pada inhibitory nervers (lebar denyut 0,3 ms  pada 05 Hz dengan adanya atropine dan guanethidine) menyebabkan peningkatan aliran.

Mekanisme myogenic tone pada urethra masih belum sepenuhnya dipahami. Selama ini diasumsikan bahwa tonus disebabkan oleh aliran Ca2+ melalui L-type channels selama  ‘arus jendela’, sebuah mekanisme yang sama engan yang dikemukakan untuk otot halus arterial (Smirnov & Aronson, 1992; Fleishmann dkk, 1994). Namun, sejumlah penelitian terbaru telah mengungkapkan bahwa urethral tone berhubungan dengan penciptaan depolarisasi transien spontan dan  gelombang-gelombang pelan yang terjadi secara teratur (Hashitani dkk. , 1996; Hashitani & Edwards, 1999). Peristiwa-peristiwa ini  tampaknya disebabkan oleh pelepasan kalsium secara spontan  dari cadangan intraseluler dan ini pada gilirannya mengaktifkan  arus khlorida yang diaktivasi-kalskum yang menyebabkan  arus depolarisasi bertanggungjawab  terhadap aktivasi gelombang pelan. Studi-studi diatas dilakukan dengan memasukkan pada urethra kelinci percobaan dengan elektroda tajam sehingga tidak mungkin menentukan sumber pasti aktivitas elektrik  yang sedang diukur. Hashitani dkk (1996) mengalihkan perhatian dari kesamaan aktivitas gelombang-pelan pada urethra  ke kesamaan  aktivitas gelombang-pelan di saluran gastrointestinal, dimana aktiitas spontan berasal dari sel-sel pacemaker  atau interstitial cells of Cajal (ICC). Mereka  mencatat bahwa tidak ada sel-sel seperti itu yang ditemukan di urethra. Namun, di tahun yang sama, Smet dkk. , (1996) menunjukkan  bahwa kandung kemih dan urethra manusia   memiliki sel-sel interstitial yang memiliki kemiripan dengan ICC pada saluran cerna (Thuneberg, 1982; Sanders, 1996).

Sergeant dkk (2000) melaporkan bahwa   penyebaran collagenase strip urethra kelinci menghasilkan, selain sel-sel otot halus berbentuk-kumparan, juga menghasilkan  sejumlah kecil sel-sel bercabang yang menyerupai interstitial cells of Cajal (ICC) yang disebarkan dari canine colon (Langton dkk, 1989). Ini jelas berbeda dengan otot halus dalam hal penampakannya dibawah phase contrast microscope,  immunohistochemistry dan ultrastruktur. Mereka memiliki  vimentin vilaments yang melimpah tapi tidak memiliki myosin,  sebuah discontinuous basal lamina, endoplasmic  reticulum kasar dan tipis, banyak mitochondria dan endoplasmic reticulum halus yang berkembang dengan baik. Pada waktu itu dilaporkan bahwa sel-sel  tersebut bukan c-kit positive tapi dengan meningkatnya prosedur, belakangan dikatakan bahwa sel-sel tersebut adalah c-kit positive.   Gambar 2 menunjukkan keseluruhan preparat proximal urethra kelinci yang di stain dengan Kit antibody. ICC  adalah tampak jelas sebagai sel-sel panjang tidak beraturan sekitar 80-100 µm panjangnya diantara dan disekitar  ikat otot halus. ICC menghasilkan depolarisasi spontan, sedangkan isolated SMC dari preparat yang sama  secara elektrik  diam, tapi bisa mereson terhadap injeksi arus depolarisasi dengan menghasilkan potensi aksi (Gambar 3, diambil dari Sergeant dkk. , 2000). Tanda-tanda untuk mekanisme yangmelandasi respon-respon yang berlainan itu ditunjukkan oleh hasil-hasil dari studi-studi voltage clamp, yang menunjukkan bahwa ICC memiliki banyak sekali arus khlorida  yang diaktifkan Ca2+ (ICICa) sedangkan SMC tidak. Selain itu, ketika ICC ditahan pada -60 mV mereka menghasilkan spontaneous transient inward currents (STICs; Sergeant dkk, 2000) yang sama dengan arus pacemaker yang terekam dari ICC pada saluran gastrointestinal (Thomsen dkk. 1998; Kohl dkk. , 1998). Property ini, bersama dengan kesamaan-kesamaan morfologis dan structural yang fundamental lainnya, membuka kemungkinan bahwa  sel-sel urethral interstitial memiliki tujuan yang sama  dan oleh kaerna itu merupakan factor utama dalam urethral tone. Hipotesis kami oleh karena itu adalah bahwa tone pada urethra diinisiasi oleh pelepasan kalsium dari simpanan intraseluler  pada sel-sel intrastilial. Ini, pada gilirannya, menyebabkan aktivasi saluran-saluran klorida yang diaktivasi-kalsium yang mengakibatkan terjadinya depolarisasi spontan sebagaimana disebutkan diatas. Ini, pada gilirannya, mengaktifkan  ikat-ikat otot halus  secara asinkron  yang secara elektrik dibarengi oleh produksi tone berkelanjutan. Eksperimen-eksperimen terbaru dengan preparat isolated cannulated urethra  menguatkan dugaan ini (Gambar 4). Anthracene-9-carboxylic acid (yang dikenal memblokir saluran-saluran klorida yang diaktivasi-Ca2+ dan depolarisasi spontan pada sel-sel isolated interstitial) hampir sama efektifnya dengan wortmanin dalam merelaksasi urethral tone.

 

Kesimpulan

Saluran kencing menunjukkan bukti aktivitas mekanik dan elektrik yang ritmis pada semua sel. Hal seperti ini terbukti pada ureter, demikian pula pada kandung kemih dan urethra. Tampaknya kemampuan kandung kemih  untuk mengembang dengan terkontrol sangat tergantung pada tone yang dihasilkan oleh  pelepasan banyak pacemaker secara asinkron. Jelas,  bila pacemaker ini bisa dikoordinasikan (dengan pengaruh neural) kita memiliki system pengosongan yang efisien. Urethra, di sisi lain, ada hanya untuk menghasilkan tone dan ini bisa terjadi dengan pelepasan banyak pacemaker secara asinkron.

 

Supriyono SPD MM

Penerjemah Bahasa Kedokteran

Leave a Reply