PNEUMONIA

 

Intisari.

Pendahuluan: Pedoman praktik klinis nasional telah merekomendasikan rejim antimikrobial empiris yang spesifik bagi para pasien dengan community-acquired pneumonia (CAP) parah. Namun, bukti yang menegaskan adanya penurunan  mortalitas dengan rejim-rejim ini masih kurang. Tujuan kami adalah mengetahui  hubungan antara penggunaan b-Lactam dengan fluoroquinolone, dibandingkan dengan terapi-terapi antimikroba lain, dan mortalitas pada para pasien yang dirawat karena mengalami community-acquired pneumonia.

Metode: Sebuah penelitian observational retrospektif dilakukan di dua rumah sakit pendidikan tinggi. Subyek yang disertakan dalam penelitian adalah pasien yang dimasukkan ke rumah sakit dengan diagnosis community-acquired pneumonia dan menjalani X-ray dada dan  discharge ICD-9 diagnosis yang sesuai dengan ini. Subyek dikeluarkan dari penelitian bila mereka mendapatkan penanganan pemulihan sederhana’ pada saat masuk rumah sakit saja, pernah ditransfer dari rumah sakit lain karena perawatan akut, tidak memenuhi kriteria pneumonia berat, atau dirawat dengan antibiotik yang tidak seperti yang dianjurkan dalam pedoman. Model regresi logistik multivariabel digunakan untuk mengukur hubungan antara mortalitas 30-hari dengan penggunaan b-lactam antibiotic dengan fluoroquinolone dibandingkan dengan terapi-terapi lain yang sesuai dengan yang dianjurkan dalam pedoman, setelah memperhitungkan berbagai faktor pengganggu termasuk skor kecenderungan.

Hasil: Data diabstraksi pada 172 subyek di dua rumah sakit. Usia rata-rata adalah 63,5 tahun (SD 15,0). Populasinya adalah 88% pria/ 91% dimasukkan melalui bagian gawat darurat dan 62% dimasukkan ke ICU dalam 24 jam pertama setelah dimasukkan ke rumah sakit. Mortalitas adalah 19,8% pada hari ke 30. setelah memperhitungkan kemungkinan faktor penggangu, penggunaan b-lactam  dengan fluoroquinolone (rasio ganjil 2,71, 95 interval keyakinan 1,2 sampai 6,1)  berhubungan dengan peningkatan mortalitas.

Kesimpulan: Penggunaan terapi antimikroba secara  empiris dengan b-lactam  dan fluoroquinolone akan meningkatkan mortalitas jangka-pendek bagi para pasien dengan pneumonia berat dibandingkan dengan rejim-rejim antimikroba  yang sesuai dengan pedoman. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan berbagai jenis terapi antimikrobia empiris yang tepat bagi para pasien dengan community-acquired pneumonia berat.

Karena mortalitas yang cukup besar, sejumlah besar masyarakat, termasuk the Amerikan Thoracic Society, the Infectious Diseases Society of America, dan the British Thoracic Society, telah menerbitkan pedoman praktik klinis bagi community-acquired pneumonia. Walau sebagian dari isi pedoman praktik klinis ini didasarkan pada bukti , tapi tidak banyak bukti yang kita jumpai  yang mendukung berbagai rekomenasi mengenai terapi antimikrobia bagi para pasien dengan community-acquired pneumonia. Penelitian-penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa penggunaan b-lactam saja secara empiris  akan meningkatkan mortalitas, dan bahwa penggunaan macrolides bagi para pasien dengan community-acquired pneumonia akan memperbaiki hasil-hasilnya.   Namun, sedikit sekali penelitian yang telah diterbitkan yang meneliti kombinasi b-lactam plus fluoroquinolone bagi para pasien yang dirawat di rumah sakit karena CAP, dan semuanya tidak benar-benar mampu mengukur dampak dari terapi ini.

Tujuan penelitian ini adalah mengukur apakah penggunaan b-lactam secara empiris bersama dengan fluoroquinolone, dibandingkan dengan terapi-terapi lain yang sesuai dengan pedoman yang dianjurkan, memiliki tingkat mortalitas 30-hari yang sama dengan CAP.

 

Metode

Ini adalah penelitian kohort retrospektif yang meneliti pasien yang dimasukkan ke rumah sakit karena CAP di dua rumah sakit pendidikan tinggi di San Antonio, TX. Kedua rumah sakit ini adalah afiliasi dari University of Texas Health Science Center di San Antonio. The Institutional Review Board of the University of Texas Health Science Center di San Antonio menyetujui protokol riset yang kami gunakan.

 

Tempat Penelitian / Kriteria Inklusi dan dan Eksklusi

Kami mengidentifikasi semua pasien yang dimasukkan ke rumah sakit antara 1 Januari 1999 sampai 1 Desember 2002 dengan dignosis utama pneumonia (ICD-9 codes 480,0 sapai 483,99 atau 485 sampai 487,0) atau diagnosis sekunder pneumonia dengan diagnosis primer gagal pernapasan (518,81) atau sepsis (038. xx). Subyek dimasukkan bila mereka memenuhi  kriteria berikut: pertama, mereka berusia lebih dari 18 tahun; kedua, mereka didiagnosis CAP saat masuk; ketiga, mereka mengalami infiltrasi yang dikuatkan dengan radiografi atau temuan lain yang sesuai dengan CAP pada sinar-X atau  tomografi yang dikomputerisasi dalam waktu 24 jam sejak masuk; dan keempat, mereka memenuhi kriteria CAP berat baik berdasar indeks keparahan pneumonia kelas V, memenuhi kriteria American Thoracic Society, atau dirawat di rumah sakit di ICU pada 24 jam pertama setelah penampakan.

Kriteria inklusi meliputi yang berikut: pertama, keluar dari fasilitas perawatan akut dalam waktu 14 hari sejak masuk; kedua, transfer setelah dimasukkan ke rumah sakit perawatan akut lain; ketiga, mendapatkan ‘penanganan pemulihan kenyamanan’ saja selama di rumah sakit; dan keempat, menerima antibiotik yang tidak sesuai dengan yang dianjurkan dalam pedoman dalam waktu 48 jam sejak masuk. Bila seorang subyek dimasukkan  lebih dari satu kali selama periode penelitian, hanya perawatan yang pertama yang diabstraksi.

 

Abstraksi Data

Data yang diambil meliputi demografi, kondisi-kondisi komorbid, temuan pemeriksaan fisik, data laboratorium, dan laporan radiografi dada. Selain itu, data tentang proses yang penting dalam perawatan bagi pasien yang dirawat di rumah sakit karena CAP  juga diabstraksi: dosis antibiotik pertama dalam waktu empat jam sejak masuk, pengumpulan jaringan darah sebelum pemberian antibiotik dan dalam waktu 24 jam, serta pengukuran kejenuhan oksigen dalam waktu 24 jam sejak penampakan.

Mortalitas diukur dengan informasi dari database klinis the Texas Department of Health dan the Department of Veteran Affairs. Status mortalitas diukur hingga akhir Desember 2002.

 

Terapi Antimikroba

Kami mendapatkan informasi tentang semua terapi antimikroba yang diberikan dalam waktu 48 jam pertama sejak masuk. Rejim antimikrobia yang dianggap memenuhi persyaratan yang dianjurkan dalam pedoman meliputi, pertama, b-lactam dengan macrolide atau anti-pneumococcal fluoroquinolone, dan kedua, anti-pneumococcal fluoroquinolone dengan clindamycin, vancomycin, atau aminoglycoside (untuk para pasien yang alergi terhadap penicillin). Antibiotik yang diklasifikasikan sebagai b-lactam meliputi  ceruroxime, ceftriaxone, cefotaxime, cefepime, ampicillin-sulbactam, ampicillin (dosis tinggi), piperacillin-tazobactam, imipenem0cilastatin, dan meropenem. Antibiotik yang diklasifikasikan sebagai anti-pneumococcal fluoroquinolones meliputi levofloxacin, gatifoxacin, dan moxifloxacin, dan antibiotik yang diklasifikasikan sebagai macrolides meliputi erythromycin, clarithomycin, dan azithromycin. Pasien yang diklasifikasikan telah menerima b-lactam plus  macrolide, atau b-lactam plus fluoroquinolone, mereka harus sudah menerima kedua antibiotik itu saja. Pasien  yang menerima lebih dari dua antibiotik itu, dan yang telah menerima paling tidak kombinasi yang dianggap sesuai dengan pedoman, diklasifikasikan menerima rejim lain yang sesuai dengan pedoman.

Penghitungan Risiko

Indeks keparahan pneumonia  digunakan untuk mengukur keparahan penyakit saat penampakan. Indeks keparahan pneumonia adalah aturan prediksi yang telah divalidasi bagi mortalitas 30-hari bagi para pasien dengan CAP. Aturan ini didasarkan pada tiga karakteristik demografis, lima penyakit komorbid, lima temuan pemeriksaan fisik, dan tujuh temuan demografis dan laboratorium sejak saat penampakan. Para pasien diklasifikasikan kedalam lima kelas risiko dengan mortalitas 30-hari, mulai dari 0,1% untuk kelas I sampai 27% untuk kelas V bagi para pasien yang didaftarkan di penelitian kohort Patient Outcomes Research Team semula.

 

Hasil

Kami menggunakan mortalitas 30-hari sebagai outcome dalam penelitian ini. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa mortalitas 30-hari terutama disebabkan oleh CAP dan bukan oleh kondisi komorbid lain yang turut menyertai. Maka, dengan menggunakan mortalitas 30-hari sebagai hasil kami bisa meneliti efek berbagai kombinasi antimikrobia bagi mortalitas primer yang terkait-pneumonia.

 

Analisis Statistik

Statistik univariate digunakan untuk menguji hubungan antara karakteristik sosiodemografi dan klinis  dengan mortalitas 30-hari semua-sebab. Variabel-variabel kategoris dianalisa dengan tes c2 dan variabel-variabel berkelanjutan dianalisis dengan tes t dari Student.

Teknik skor kecenderungan (propensity) digunakan untuk menyeimbangkan kovariat yang berhubungan dengan terapi antimikrobia antar kelompok. Skor kecenderungan diperoleh dari model regresi logistik. Pembuatan indeks variabel indikator digunakan untuk mengetahui apakah pasien mendapatkan b-lactam dan fluoroquinolone bisa menjadi variabel prediktor.   Untuk menentukan kovariat yang mana yang dimasukkan dalam model itu kami meneliti hubungan-hubungan univariat b-lactam plus fluoroquinolone dengan karakteristik demografis dan klinis, dan memasukkan variabel-variabel yang secara statistik signifikan. Selain itu kami memasukkan variabel-variabel  yang  kami anggap berhubungan dengan penggunaan berbagai kombinasi antimikrobia.   Kovariat-kovariat yang digunakan dalam model skor kecenderungan adalah indeks keparahan pneumonia, penggunaan ventilasi mekanis, masuk rumah sakit lewat bagian gawat darurat, antibiotik awal dalam waktu empat jam pertama, dan masuk ke rumah sakit melalui ICU dalam waktu 24 sejak masuk.

Kami menggunakan regresi logistik untuk mengukur dampak empiris terapi antimikrobia dengan b-lactam plus fluoroquinolone pada mortalitas 30-hari. Covariate yang dimasukkan dalam model tersebut adalah penggunaan b-lactam dengan fluoroquinolone dan variabel kategoris yang berurutan yang didasarkan pada penjenjangan kuartil pada skor kecenderungan. Kecocokan model diukur dengan Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test. Interaksi diukur dengan terma lintas-produk. Tidak ada interaksi yang secara statistik signifikan, sehingga tidak ada  terma interaksi yang tersisa di model terakhir.

Kami menggunakan model  proportional hazard dari Cox untuk mengestimasi  dan membuat grafik fungsi-fungsi  dasar pada orang-orang yang bertahan hidup  setelah melakukan perhitungan skor kecenderungan.

Semua analisis dilakukan dengan STATA versi 8 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

 

Hasil

Data diabstraksi dari 172 pasien di dua rumah sakit. Usia rata-rata adalah 63,5 tahun (SD 15). Populasinya adalah 88% pria; 91% dimasukkan melalui bagian gawat darurat dan 62% dimasukkan ke ICU dalam waktu 24 jam pertama setelah masuk. Motalitas adalah 19,8% dalam waktu 30 hari. Untuk proses perawatan yang berhubungan dengan CAP, 33% mendapatkan dosis antibiotik awal dalam waktu empat jam penampakan dan 58% menerima  antibiotik awal dalam waktu delapan jam, 81% diantara pasien  mendapatkan jaringan darah yang diperoleh dalam waktu 24 jam dan sebelum dosis antibiotik awal diberikan, dan oxigenasi diukur saat penampakan pada 87%.

Kombinasi antibiotik yang secara empiris banyak digunakan dalam sample ini adalah ceftriaxone dan azithromycin pada 26%, peperachillin-tazobactam dan levofloxacin pada 12%, piperacillin-tazobactam dan azithromycin pada 80%, cefotaxime dan azitrhomycin pada 7%, ceftriaxone dan levofloxacin pada 7%, piperacillin-tazobactam dan gatifloxacin pada 5%, dan ceftriaxone dan gatifloxacin pada 3,5%.

Untuk subyek yang menerima b-lactam dengan fluoroquinolone, mortalitas 30-hari adalah 30%, (n=15 dari 50), yang secara signifikan lebih tinggi daripada pasien yang mendapatkan kombinasi antimikrobia lain yang dianjurkan dalam pedoman (p=0,03). Untuk para pasien yang mendapatkan b-lactam dengan macrolides, mortalitas 30-hari adalah 17,2% (15 dari 97) dan untuk rejim antibiotik lain yang sesuai dengan pedoman, mortalitasnya adalah 11,4% (4 dari 35). Ketika dijenjang dengan kelas risiko indeks keparahan pneumonia, mortalitas 30-hari adalah 30% (4 dari 13) untuk para pasien yang mendapatkan b-lactam  dengan fluoroquinolone, dibandingkan dengan 7,4% (2 dari 27) untuk refim antibiotik lain pada indeks keparahan pneumonia kelas I sampai III, 29% (4 dari 14) dibandingkan dengan 12% (4 dari 34) pada kelas IV, dan 30% (7 dari 23) diandingkan dengan 21% (13 dari 61) pada kelas V. Tabel 2 menunjukkan indeks keparahan pneumonia, komponen-komponen indeks keparahan pneumonia, dan proses perawatan dengan b-lactam dengan fluoroquinolone dibandingkan dengan kombinasi–kombinasi antimikroba lain.

Gambar 1 menunjukkan hubungan penggunaan b-lactam plus fluoroquinolone, dibandingkan dengan terapi-terapi lain yang sesuai dengan yang dianjurkan dalam pedoman, dengan mortalitas 30-hari. Grafik kelangsungan hidup ini menunjukkan bahwa ada perbedaan yang signifikan (p=0,004) pada mortalitas 30-hari antara para pasien yang mendapatkan b-lactam plus fluoroquinolones dan pasien yang mendapatkan terapi-terapi antimikroba lain yang sesuai dengan pedoman.

Dalam kohort ini, 41 pasien  memiliki organisme yang diidentifikasi dari jaringan darah, jaringan sputum, atau dari penelitian-penelitian Legionella yang meliputi penelitian-penelitian tentang antibody fluorescence langsung sputum atau  antigen urin (Tabel 3). Organisme yang paling lazim dijumpai adalah Streptococcus pneumoniae pada 15 isolat dan Staphylococcus aureaus pada 10 isolat. Mengenai tingkat resistensi Sterptococcus pneumoniae pada sample kami, 3 dari 15 isolat adalah resisten terhadap penicillin dan 2 dari 15 resisten terhadap fluoroquinolones.

Dalam analisis multivariate, setelah memperhitungkan kemungkinan faktor pengganggu dengan skor kecenderungan, penggunaan b-lactam denan fluoroquinolone (rasio ganjil 2,71, 95% interval keyakinan 1,2 sampai 6,1 secara signifikan berhubungan dengan peningkatan mortalitas 30-hari. Tabel 4 menunjukkan hasil-hasil model regresi multivariabel.

 

Pembahasan

CAP tetap merupakan permasalahan medis yang akut, dengan mortalitas danmorbitidat yang substansial. Walau penelitian kami mendukung banyak rejim antimikroba yang dianjurkan oleh the Infectious Dieseases Society of America dan Ameican Thoracic Society, penelitian kami mempertanyakan penggunaan kombinasi antimikroba b-lactam plus fluoroquinolone secara empiris bagi para pasien yang dirawat di rumah sakit dengan CAP.

Hasil-hasil yang kami temukan memperkuat penelitian sebelumnya yang meneliti terapi-terapi antimikroba apa yang tepat bagi para pasien dengan CAP berat. Sejumlah penelitian telah menemukan bahwa penggunaan b-lactam plus macrolide berhubungan dengan penurunan mortalitas secara signifikan. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa monoterapi dengan b-lactam berhubungan dengan hasil-hasil yang lebih buruk, termasuk meningkatnya mortalitas dan meningkatnya masa tinggal di rumah sakit. Sejumlah penelitian lain telah menunjukkan bahwa penggunaan terapi antimikroba empirik yang sesuai dengan pedoman nasional  berhubungan dengan penurunan mortalitas. Namun, sedikit sekali penelitian yang telah meneliti kombinasi antimikrobia b-lactam dengan fluoroquinolone dibandingkan dengan strategi-strategi lain yang mengikuti pedoman, dan penelittian-penelitian ini tidak menemukan perbedaan yang signifikan antara penggunaan b-lactam dengan fluoroquinolones dan kombinasi-kombinasi lain. Namun, penelitian-penelitian ini memiliki sejumlah keterbatasan, termasuk tidak adanya analisis multivariate dan terlalu kecilnya subyek.

Tidak jelas mengapa kombinasi b-lactam dengan fluoroquinolone akan mengakibatkan mortalitas yang lebih tinggi dibanding antimicrobial lain. Tampaknya kecil kemungkinannya bahwa ada perbedaan yang signifikan dalam hal cakupan bakteri. Namun, karena rendahnya tingkat jaringan positif yang kami temukan kami tidak mampu meneliti lebih jauh apakah ada resistensi antimikroba secara signifikan. Penelitian-penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa  macrolides memiliki efek antipembengkakan yang signifikan dan ini mungkin merupakan penjelasan bagi temuan-temuan kami. Sebagai contoh, ada sejumlah penelitian yang menunjukkan bahwa peningkatan level cytokine berhubungan dengan septic shock atau dindroma tekanan pernapasan akut. Selain itu banyak faktor prognosis negatif bagi para pasien dengan CAP seperti demam, leukopenia, hypoalbuminemia, dan hipotensi, yang dimediasi / diantarai oleh cytikone individual. Maka mungkin saja bahwa efek anti-inflamasi ini  yang paling menonjol dalam populasi, yang akan memiliki level serum cytokines yang lebih tinggi  dibandingkan para pasien dengan pneumonia yang tidak terlalu berat. Kami menemukan bahwa  kecil kemungkinannya bahwa efeknya pada mortalitas disebabkan oleh kombinasi yang spesifik antara b-lactam  plus fluoroquinolone. Hipotesis kami adalah bahwa rejim yang mengandung macrolides memiliki efek perlindungan yang signifikan bagi para pasien dengan pneumonia.

Penelitian kami memiliki sejumlah keterbatasan yang harus disadari. Pertama, ini adalah penelitian kohort retrospektif, dan permasalahan-permasalahan yang melekat dengan desain ini diantaranya adalah adanya bias pemastian. Namun, kami tidak beranggapan bahwa penelitian ini memiliki masalah dengan adanya bias pemastian tersebut karena metode kami menggunakan diagnosis ICD-9 codes untuk mengidentifikasi pasien. Kedua, sample kami terutama adalah pria yang masuk ke rumah sakit Departemen Urusan Veteran  dan mungkin saja, tapi kecil kemungkinannya, bahwa perempuan mungkin memiliki daya tanggap yang berbeda terhadap antibiotik dibandingkan dengan pria. Ketiga, kami tidak mampu mengumpulkan informasi tentang penyebab kematian atau penyebab pemondokan-ulang pada kohort ini, sehingga kami tidak mampu meneliti hasil-hasilnya. Keempat, kami mengumpulkan informasi tentang penggunaan ventilasi mekanis dalam waktu 24 jam pertama saja, sehingga kami tidak memasukkan para pasien yang memerlukan ventilasi mekanis setelah itu. Yang terakhir, seperti dalam penelitian non-eksperimen lain, kami tidak bisa menyatakan secara meyakinkan bahwa penggunaan b-lactam secara empiris dengan fluoroquinolones lebih besar kemungkinannya diberikan pada para pasien yang menunjukkan sakit yang lebih berat. Selain itu, penggunaan skor kecenderungan memberikan suatu cara untuk mengontrol perbedaan-perbedaan dalam analisis ini dengan mendefinisikan pasien-pasien berdasarkan kesamaan skor.

 

Kesimpulan

Penelitian ini menunjukkan hubungan bagi para pasien yang dirawat karena menderita CAP berat anara penggunaan b-lactam dengan fluoroquinolone dan peningkatan mortalitas 30-hari. Hasilnya mempertanyakan rekkomendasi penggunaan b-lactam  dan fluoroquinolone pada para pasien dengan CAP berat. Riset lebih lanjut diperlukan untuk meneliti kombinasi antibiotik-antibiotik ini dan untuk menentukan kombinasi antibiotik yang paling tepat bagi para pasien yang dirawat dengan CAP berat.

 

Leave a Reply