TUBERCULOSIS alias TBC

Intisari: Pulmonary tuberculosis (PTB) dan Pneumococcal Community-Acquired Pneumonia (PCAP) adalah penyebab umum bagi terjadinya infeksi saluran pernapasan bawah pada para pasien HIV-seropositif dan mungkin memiliki ciri radiologis maupun klinis yang sama. Penelitian ini bertujuan meneliti nilai serum procalcitonin (PCT) dan C-reactive protein (CRP)  pada para pasien dengan pneumonia atau sesak napas, dan meneliti peran mereka dalam membedakan antara infeksi pneumococcal dengan infeksi mycobacterial.

Para pasien HIV-seropositive yang dimasukkan ke rumah sakit karena gangguan pneumonia atau sesak napas dievaluasi secara pospektif, 34 mengalami PTB dan 33 PCAP.

Keseluruhan 33 pasien pada kelompok PCAP dan 20 dari 34 pasien pada kelompok PTB mengalami peningkatan PCT (>0,1 ng. mL-1). Semua pasien di kedua kelompok itu mengalami peningakatan level CRP (>10 mg. L-1).   Kelompok PTB memiliki kadar CD4 T-lymphocyte yang lebih rendah, level CRP lebih rendah, dan kadar sel darah putih lebih rendah,  serta level PCT yang lebih rendah dibanding kelompok PCAP. Analisis karakteristik menunjukkan bahwa perbedaan optimal antara PTB dan PTCAP bisa dilakukan pada titik potong  3 ng. mL-1 untuk PCT (sensitivitas 81,8%, spesifisitas 82,35%) dan 245 mg. L-1 untuk CRP (sensitivitas 78,8%, spesifisitas 82,3%).

Kesimpulannya, para pasien HIV-seropositif dengan PCAT memiliki level procalcitonin  dan c-reactive protein yang jauh lebih tinggi dibanding mereka yang mengalami pulmonary tuberculosis. Level procalcitonin > 3 ng. mL-1 dan level C-reactive protein  > 246 mg. L-1 keduanya sama-sama menjadi prediktor bagi infeksi pneumococcal.

Kata Kunci: c-reactive protein, HIV, pneumoccocal pneumonia, procalcitonin, tuberculosis

 

Community-acquired pneumonia (CAP) adalah penyebab yang lazim bagi terjadinya penyakit  maupun keharusan mondok bagi para pasien HIV-seropositif di sub-Sahara Afrika. Streptococcus pneumoniae dan Mycobacterium tuberculosis adalah dia diantara sebagian besar penyebab CAP oleh bakteri pada populasi ini dan mungkin  memiliki penampakan klinis yang sama. Selain itu, HIV ko-infeksi seringkali mengubah penampakan pulomary tubercolusis secara radiografis, sehingga ada prevalensi  yang lebih tinggi pada konsolidasi zona lobus dan zona bagian bawah, sehingga menyulitkan membedakan antara infeksi-infeksi ini dengan penyebab-penyebab pneumonia bacterial lain. Maka, pasien yang dimasukkan ke rumah sakit dengan CAP seringkali dirawat secara empiris dengan dugaan sebab berbagai organisme, sambil menunggu kepastian hasil pemeriksaan. Pendekatan ini sangat mahal, dan menempatkan pasien pada posisi yang berbahaya berupa kemoterapi dan mungkin juga bisa menyebabkan pada pemberian perawatan yang tidak tepat yang justru bisa mempengaruhi tingkat kesakitan dan kematian.

CRP adalah protein fase-akut dan penanda inflamasi sistemik yang nonspesifik. Pada para pasien HIV-seropositif,  protein ini akan meningkat pada kelompok pneumoccoccal CAP (PACP) dan PTB. Procalcitonin (PCT) adalah sebuah protein asam amino 116  dengan sekuen yang sama dengan sekuen pro-hormone calcitonin. Protein ini disintesa oleh leukocytes dan konsentrasinya meningkat pada darah  yang mengalami infeksi oleh bakteri dan pada sindrome respon pembengkakan. Peningkatan PCT  diduga merupakan penanda yang spesifik bagi bacterial sepsis  pada para pasien HIV-seropositif, dan level yang tinggi ini telah dideskripsikan pada para pasien dengan bacteraemic PCAP. Kontras dengan CRP, PCT tidak tampak meningkat secara signifikan  pada para pasien dengan PTB, sehingga membuatnya sebagai salah satu piranti diagnosis yang cepat dan potensial untuk membedakan antara CAP yang disebabkan oleh bakteri dengan yang disebabkan oleh mycobacterial. Namun, nilai PCT belum diteliti dengan baik pada populasi HIV-seropositif di sub-Sahara dimana prevalensi infeksi oleh mycobacteri sangat tinggi. Maka, tujuan penelitian ini adalah meneliti nilai diagnosis level serum PCT  saat masuk rumah sakit dalam membedakan PCAP dengan PTB pada para pasien HIV-seropositif pada wilayah yang prevalensi tuberculosisnya tinggi.

 

Pasien dan Metode

Desain dan Subyek Penelitian

Ini adalah sebuah penelitian observasi, prospektif, dan terbuka yang meneliti para pasien HIV-seropositif yang mengalami CAP yang dimasukkan ke  Johannesburg Hospital, Jonanesburg, Afrika Selatan, antara bulan Januari 2001 sampai Oktober 2003. Penelitian ini disetujui oleh the University of the Witwatersrand Human Research Ethics Committee, Johannesburgh, Afrika Selatan. Persetujuan medis secara tertulis diperoleh dari semua subyek.   Semua subyek mendapatkan konsultasi sebelum dan sesudah pengujian HIV. Dari 88 pasien yang discreen, 67 diantaranya memenuhi kriteria untuk dimasukkan dan diklasifikasikan kedalam kelompok PTB atau PCAP.  Tak satupun pasien dalam penelitian ini yang mendapatkan, atau sebelumnya pernah mendapatkan terapi antiretroviral. Subyek-subyek dianggap memiliki PTB bila mereka mengalami infiltrasi baru pada radiograf dada dan olesan bacilli asam-puasa positif pada Ziehl-Neelsen staining of sputum atau bronchial washings, atau bukti histologis adanya infeksi mycobacterial pada spesimen biopsy jaringan paru-paru, bersama dengan kultur spesimen Mycobacterium tuberculosis positif Subyek di anggap mengalami PCAP bila mereka mengalami tanda-tanda klinis pneumonia (demam > 38 derajad Celcius atau < 36 derajad Celsius, batuk yang menghasilkan purulent sputum, suara dedas pada auskultasi dada, nyeri dada  peleuritic, tachypnoea, atau tachycardia), leykocytosis (>10 x 109 sel. L-1) atau leukopenia (<4×109 sel-L-1), dan infiltrate baru pada radiograf dada. Agen etiologis dianggap sebagai Streptococcus pneumoniae bila si pasien mengalami kultur darah positif bagi S. pneumoniae, ada kultur positif bagi S. pneumoniae pada spesimen sputum yang berkualitas baik (>105 cfu. mL-1), atau tes antigen urin S. pneumoniae  (BINAX NOW TM; Portland, ME, USA).

Parameter-parameter berikut ini direkam untuk semua pasien pada saat masuk: data demografi, kadar sel darah putih (WBC), kadar subset CD4-lymphocyte, CRP, PCT, penampakan radiografi dada, dan skor Acute Physiology and Chronic Health Score (APACHE) II.

 

Metode

Serum (5-10 mL) diambil dari tiap pasien. Plasma  dipisahkan, dibagi dan didinginkan (pada suhu –70 derajad C) hingga analisis dilakukan. Nilai PCT ditentukan dengan monoclonal immunoluminometric assay(LUMItest PCT; BRAHMS Diagnostica, Berlin, Jerman), tanpa mengetahui data klinis si pasien. Tes berlangsng 2-3 jam dan memerlukan 20 mL serum atau plasma. Presisi antar-penilaian (interassay) adalah 6-10% pada kisaran pengukuran  yang secara klinis relevan dan sensitivitas penilaian analitisnya adalah 0,1 ng. mL-1. Sensitivitas penilaian  fungsional, atau nilai terkecil yang bisa didefinisikan dengan tingkat presisi antar-penilaian sebesar 20% adalah 0,3 ng. mL-1. Menurut prosedur-prosedur standar, level CRP diukur dengan nephelometry (Dade Behring, Marburg, Jerman), WBC dan kadar sel diferensial dengan flow-cytometry (Beckman Coulter MAX-M, Beckman, USA). Subset CD4 T-lymphocyte ditentukan dengan flow cytometry dua-warna (Simultest reagents; Becton Dickinson, Brea, CA, USA).

 

Statistik

Perbedaan anara kedua kelompok itu diuji dengan menggunakan Mann-Whitney U-test non-parametrik untuk variabel-variabel berkelanjutan karena sejumlah variabel mengalami kecondongan/kemiringan. Tes tabel kontinjensi Chi-kuadrat digunakan untuk variabel-variabel kategoris. Koefisin-koefisien korelasi diperoleh dengan menggunakan koefisien korelasi ranking Spearman. Titik-batas optimal untuk0 prediksi pengelompokan PTB/PCAP  diteliti dengan menggunakan analisis Receiver-Operating Characteristics (ROC).

 

Hasil

Dari 67 pasien yang memenuhi kriteria inklusi, 34 diantaranya mengalami PTB dan 33 mengalami PCAP. Dari 33 pasien dalam kelompok PCAP, tiga mengalami kultur sputum positif bagi S. pneumoniae, 18 menjalani tes antigen urin positif, 12 memiliki kultur darah positif bagi S. pneumoniae, satu memiliki kultur sputum positif dan satu tes antigen urin positif, dan empat pasien memiliki kultur darah positif dan tesantigen urin positif. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hal proporsi pria dan wanita di kedua kelompok tersebut. Juga tidak ada perbedaan yang signifikan diantara kedua kelompok tersebut dalam hal keparahan konsolidasi pada radiograf dada, sebagaimana yang ditentukan oleh banyaknya lobus yang terlibat.

Mortalitas rumah sakit adalah 5,8% (2/34) pada kelompok PTB dan 3% (1/33) pada kelompok PCAP (p=0,573). Perbedaan ini tidak signifikan dan tidak ada hubungan yang signifikan antara mortalitas dan PCT atau CRP. Sat pasien dengan PCAP meninggal 5 hari setelah masuk rumah sakit karena sepsis parah dan gagal multi-organ. Satu pasien dengan PTB meninggal 3 hari setelah masuk rumah sakit karena gagal pernapasan progresif, dan satu lagi meinggal tiba-tiba 7 hari setelah masuk ke rumah sakit karena pulmonary embolus, yang terlihat dari otopsi.

Kedua kelompok pasien itu semuanya sebanding dalam hal usia dan skor APACHE II (table 1). Ke 33 pasien (100%) pada kelompok PCAP dan 20 dari 34 pasien (59%) pada kelompok PTB mengalami peningkatan PCT (>0,1 ng. mL-1). Kelompok PTB memiliki level CRP, level PCT, dan kadar WBC total  yang jauh lebih rendah saat dimasukkan kerumah sakit dibanding dengan kelompok PCAP (semua p < 0,0005; table 1; gambar 1 dan 2). Analisis kurva ROC menunjukkan bahwa diskriminasi optimal antara  PTB dan PCAP akan dilakukan pada titik-batas 3 ng. mL-1 untuk PCT (wilayah dibawah kurva 0,8694; sensitivitas 81,8%; spesifisitas 82,35%) dan 246 mg. L-1 untuk CRP (wilayah dibawah kurva 0,8654; sensitivitas 78,8%; spesifisitas 82,3%; gambar 3).

Kelompok PTB  memiliki kadar CD4 T-lymphocite   yang secara signifikan lebih rendah dibanding kelompok PCAP (p = 0,0074; table 1), dengan korelasi positif yang signifikan antara kadar WBC dan CD4 T-lymphocyte  (r=0,3554; p=0,03). Tidak ada korelasi negatif yang signifikan antara skor WBC dan APACHE II pada kelompok PCAP (r=0,369; p=0,03), tapi tidak dalam kelompok PTB. Ada hubungan negatif yang signifikan antara kadar CD4 T-lymphocyte  dan skor APACHE II baik di kelompok PTB (r= -0,4405; p= 0,009) dan kelompok PCAP (r = -9,3746; p=0,032). Ada korelasi negatif yang kuat antara kadar CD4 T-lymphocyte  dan level PCT pada kelompok PTB (r=0,5024; p=0,009), tapi ini tidak dijumpai pada kelompok PCAP.   Kelompok PCAP, tapi kelompok PTB tidak, menunjukkan korelasi positif yang signifikan antara level PCT dan CRP  (r=0,4154; p=0,016). Hanya kelompok PCAP yang menunjukkan korelasi positif yang signifikan antara skor APACHE II dan level PCT (r=0,6461; p=0,000). Dalam kelompok PCAP, level CRP dan PCT secara signifikan lebih rendah pada para pasien dengan kultur sputum positif dibandingkan dengan para pasien dengan kultur darah positif (p=0,02 bagi keduanya), tapi ini tidak dijumpai ketika pasien dengan tes antigen urin positif dibandingkan dengan pasien dengan kultur darah positif.

 

Pembahasan

Epidemi kembar HIV dan tuberculosis (TB) menimbulkan kesulitan yang sangat besar karena terbatasnya sumberdaya perawatan kesehatan di sub-Sahara Afrika. Permasalahan klinis yang paling umum adalah pembedaan antara TB bacterial dengan infeksi TB pada para pasien HIV-seropositif dengan CAP. Level PCT dan CRP telah diteliti sebagai penanda infeksi saluran pernapasan bawah oleh bakteri pada sejumlah populasi, tapi hasil-hasilnya sejauh ini belum konsisten. Namun, peningkatan  level PCT secara khusus terbukti memiliki sensitivitas yang baik untuk membedakan infeksi-infeksi pneumoccocca yang invasive dengan infeksi-infeksi oleh virus pada para pasien dengan CAP dan untuk menilai keparahan penyakit tersebut seperti yang diukur dengan skor APACHE II. Ini adalah penelitian yang pertama, sepengetahuan penulis, untuk menentukan nilai CRP dan PCT dalam membedakan pneumococcal TB dengan tuberculous CAP pada para pasien HIV-seropositif yang dimasukkan ke rumah sakit karena CAP.

Hasil-hasil penelitian ini menunjukkan bahwa baik PCT maupun CRP menunjukkan sensitifitas dan spesifisitas yang baik untuk membedakan PCAP dengan PTB pada para pasien dengan HIV-seropositif, dimana PCT memiliki sensitifitas yang lebih baik (81,8% untuk PCT menggunakan nilai titik-batas  3 ng. mL-1, dibandingkan dengan 78,8% untuk CRP menggunakan titik-batas  246 mg. L-1). Seperti yang ditemukan oleh para peneliti lain, level PCT adalah penanda yang baik bagi keparahan penyakit pada kelompok PCAP, tapi kurang berguna dalam kelompok PTB. Perbedaan yang mencolok dalam total kadar WBC saat masuk mungkin merupakan  akibat dari imunosupresi yang lebih berat dan CD4 T-lymphopenia pada kelompok PTB. Akan menarik kita lihat bila perbedaan-perbedaan dalam WBC ini juga dijumpai pada para pasien dengan PTB dan infeksi HIV yang belum lanjut.

Kontras dengan sejumlah penelitian yang telah dipublikasikan, penelitian ini menemukan peningkatan level PCT dalam proporsi pasien pada kelompok PTb 959%). Ada sejumlah penjelasan yang bisa dikemukakan atas temuan yang tak terduga ini. Pertama, mayorias pasien PTB dalam penelitian ini mengalami infeksi HIV lanjut dengan cirri AIDS dan mungkin mengalami bacteraemic TB  yang telah menyebar tapi tidak dikenali. Hasil-hasil dari penelitian ini menunjukkan adanya korelasi negatif yang signifikan  antara kadar CD4 T-lymphocyte dan skor APACHE II dalam kelompok PTB, yang mengindikasikan meningkatnya keparahan penyakit dengan pemburukan immunodefisiensi. Seperti yang dikemukakan oleh Lawn dkk, pasien yang  mengalami debilitasi atau imunosupresi parah dengan TB yang telah menyebar  atau meluas  mungkin mengalami peningkatan level PCT. Walau kedua kelompok itu memiliki keparahan sakit yang sama, seperti yang diukur dengan skor APACHE II, pasien dengan pneumonoia TB yang telah menyebar memiliki tingkat mortalitas lebih tinggi dibanding pasien dengan non-TB pneumonia. Ini menunjukkan bahwa skor APACHE II mungkin merendahkan keparahan yang sesungguhnya pada penyakit pada para pasien tersebut. Penelitian ini tidak mengkonfirmasi  adanya mortalitas di-rumah sakit yang lebih tinggi pada kelompok PTB; namun,  tindak-lanjut jangka-panjang tidak dilakukan. Kedua, baik HIV maupun TB berhubungan dengan  peningkatan level sirkulasi cytokines pembengkakan, terutama tumor necrosis factor-a. Cytokine terbukti memberikan imbas pada produksi PCT tanpa adanya endotoxin bakteri, dan mungkin mempengaruhi  peningkatan  level PCT yang dijumpai pada kondisi-kondisi selain sepsis bacterial, seperti malaria dan infeksi-infeksi sistemik oleh jamur. Yang terakhir, infeksi-infeksi paru-paru campuran dengan berbagai patogen bukan tidak lazim dijumpai pada para pasien HIV-seropositif dan peningkatan level PCT yang dijumpai mngkin berhubungan dengan infeksi oleh bakteri yang  terjadi bersamaan tapi tidak terdiagnosis.

 

Kesimpulan

Para pasien dengan HIV-seropositif dengan pulmunory community-acquired pneumonia (PCAP) memiliki level C-reactive protein  dan procalcitonin yang secara signifikan lebih tinggi  dibandingkan dengan pulmonary tuberculosis meskipun adanya kesamaan penampakan  klinis dan radiologis. Level procalcitonin > 3 ng. mL-1 dan level C-reactive protein > 246 mg. L-1 keduanya bisa menjadi prediktor bagi infeksi pneumococcal dan bisa mengarahkan ke diagnosis yang benar, pemeriksaan yang lebih hemat, dan mengurangi pemaparan pasien dengan antibiotik-antibiotik yang tidak perlu. Namun, peningkatan level procalcitonin juga dijumpai pada sejumlah pasien HIV-seropositif  dengan pulmonary tuberculosis, dan mungkin merupakan penanda tuberculosis yang parah dan telah menyebar atau infeksi lain yang menyertai dengan patogen bakteri. Maka, pasien-pasien HIV-seropositif dengan CAP dan level procalcitonin normal rendah kemungkinannya mengalami pneumonia yang disebabkan oleh bacteria dan tuberculosis paru-paru  harus dihilangkan.

 

Leave a Reply